【正文】 腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展 引言 ?自 1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗 (美羅華 )被批準(zhǔn)用于治療 CD20陽性的 B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。 ?美國(guó) FDA自 2022年至 2022年 3月共批準(zhǔn)了 19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為 8個(gè)。 ?目前 FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有 106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的 1506項(xiàng) 近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑 1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤 1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2022s靶向治療、診療個(gè)體化 1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素 內(nèi)容提要 ?一、靶向治療藥物概述 ?二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介 ?三、分子靶向藥物面臨的問題 一、靶向治療藥物概述 什么是靶向治療？ 在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為 “ 生物導(dǎo)彈 ” 。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的 自身特性 和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的 分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。 不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制 傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn) ?對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷 ?腫瘤細(xì)胞的耐藥 ?療效提高不明顯 ?對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心 ?毒副反應(yīng)明顯 1 2 3 4 選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞 具有更高的療效 對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用 對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用 靶向藥物優(yōu)點(diǎn) 靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用 ?以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞 ?殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞 ?清除微小殘留病灶 理想的靶向抗腫瘤藥物 ?與靶分子高特異性結(jié)合 ?與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力 ?分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透 ?穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期 ?與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng) 腫瘤治療的新靶點(diǎn) 具有生物相關(guān)性 在重要的器官和組織中無明顯表達(dá) 是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子 能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè) 與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性 1 2 3 4 5 理想的腫瘤靶點(diǎn) FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物 目前美國(guó)后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物 二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介 （一）分子靶向治療藥物分類 ?目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn) ?按照 分子量大小 分類 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等 ?根據(jù) 作用機(jī)制 分類： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑 ：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他： 硼替佐米 （ 二）各類概述及代表藥物簡(jiǎn)介 單克隆抗體 ?1986年， FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那 (muromonabCD3／ Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。 ?從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。 ?20余年來， FDA共批準(zhǔn)了近 20個(gè)單克隆抗體類藥物，其中有 9種藥品已用于腫瘤治療。 FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體 商品名 靶的 抗體類型 適應(yīng)癥 阿倫單抗 CD52 人源化、非偶聯(lián)物 慢性粒細(xì)胞白血病倍伐珠單抗 VEGFR 人源化、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌、非鱗型 NSCLC和乳腺癌 西妥昔單抗 EGFR 嵌合型、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤 奧吉珠單抗 CD33 人源化卡利霉素偶聯(lián)物 急性骨髓性白血病 釔 90替伊莫單抗 CD20 鼠源性、釔 90偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤 帕尼目單抗 EGFR 人型、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌 利妥昔單抗 CD20 嵌合型、非偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 碘 131托西莫單抗 CD20 鼠源性、碘 131偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤 曲妥珠單抗 HER2 人源化、非偶聯(lián)物 HER2過表達(dá)的乳腺癌 單克隆抗體的組成成分 ?早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會(huì)形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。 ?近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含 65％，人源化抗體含 95％，人型抗體含 100％的人蛋白。 ?抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識(shí)別，即～莫單抗 (momab)為鼠源性、～昔單抗 (ximab)為嵌合型、～珠單抗 (zumab)為人源化、 ～目單抗 (mumab)為人型單克隆抗體。 單克隆抗體的結(jié)構(gòu) 單克隆抗體分類 ?抗腫瘤單抗分兩類： ?1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過直接的抗原 抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗 (Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)的貝伐單抗 (Bevacizumab)等； ?2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞，如抗 CD20抗體和 131I耦聯(lián)物托西莫單抗 (Tositumomab，商品名： Bexxar)、抗 CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素 (Calichemicin)耦聯(lián)物等。 單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ?體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤； ?分子小、消除快，半衰期短，累積毒性?。? ?所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除； ?循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用??； ?能穿過血