【正文】 1 . 第 2章 納米抗腫瘤藥物 進(jìn)入 21世紀(jì)的今天，隨著疾病譜的改變，非傳染性慢性疾病已成為人類健康的主要敵人，其中尤其是癌癥。癌癥的發(fā)病率目前雖居心血管疾病之后，但因其患者多為 65歲以前的中老年，且治愈率低，患者生存期較短，因而更受到人們的關(guān)注。 隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深化和診斷手段的提高，在癌癥治療上也已經(jīng)取得長(zhǎng)足的進(jìn)步。如保存功能的外科根治術(shù)、靶向藥物治療、定位精確的三位放療等相繼出現(xiàn)，各種傳統(tǒng)的治療方法在 提高療效與保持生活質(zhì)量方面也取得進(jìn)展。但在世界范圍內(nèi)癌癥的總體發(fā)病率及死亡率仍在不斷上升，由于發(fā)達(dá)國(guó)家將污染工業(yè)向發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移等因素，發(fā)展中國(guó)家的情況尤為嚴(yán)重。估計(jì) 2020年，全球癌癥的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)將分別達(dá)到 2022萬和 1200 萬，且絕大多數(shù)在發(fā)展中國(guó)家 [1]。 腫瘤的病理與生理特征 [2] 1 腫瘤的病理特征 腫瘤是在各種致癌因子的長(zhǎng)期協(xié)同作用下，某些易感細(xì)胞逐漸發(fā)生的過度而異常的增生，往往持續(xù)生長(zhǎng)伴有分化與增殖的調(diào)控障礙，與整體不協(xié)調(diào)，表現(xiàn)為局部腫塊。這個(gè)定義表明腫瘤最重要的特征是細(xì) 胞的 遺傳特性發(fā) 生了轉(zhuǎn)變。 腫瘤的細(xì)胞異常增生與非腫瘤性增生具有本質(zhì)的區(qū)別。機(jī)體在生理狀態(tài)以及在炎癥、損傷修復(fù)的病理狀態(tài)下，也常有組織細(xì)胞的增生，這些增生是在一定刺激下發(fā)生的反應(yīng)性增生，是限于一定程度、一定時(shí)間和范圍的。一旦刺激因素去除，增生就會(huì)隨之停止。而且非腫瘤性增生時(shí)增生的細(xì)胞分化成熟，與整個(gè)機(jī)體的生長(zhǎng)相協(xié)調(diào)，所生成的組織結(jié)構(gòu)與原有或正常的組織相似，可恢復(fù)原有的功能。 人體的任何部位、任何組織、任何器官均可能發(fā)生腫瘤，腫瘤的類型也多種多樣。 機(jī)體的大部分組織都是由三大類細(xì)胞構(gòu)成， 按分化成熟程度分為：干細(xì)胞、成熟細(xì)胞與功能細(xì)胞。腫瘤起源于機(jī)體不同分化階段的正常干細(xì)胞，主要表現(xiàn)為分化障礙，不是丟失，而是不能獲得細(xì)胞成熟的特性。其中起源于低分化階段的干細(xì)胞的腫瘤，其自身分化亦低，惡性程度則較高；而起源于高分化階段的干細(xì)胞的腫瘤，自身分化亦高，惡性程度則較低，或不具有惡性行為。 2 2 腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征 (1) 自主性 在正常情況下，機(jī)體通過神經(jīng)、體液等機(jī)制的調(diào)節(jié)，對(duì)細(xì)胞的分化與增殖都有著嚴(yán)密的調(diào)控作用，而腫瘤細(xì)胞則不受機(jī)體的調(diào)控，且其增殖速率也大于正常細(xì)胞。 (2) 不 成熟性 腫瘤細(xì)胞向不成熟方向分化，因而缺乏成熟細(xì)胞的形態(tài)和功能，其分化過程不受機(jī)體的調(diào)控。 (3) 侵 潤(rùn) 性 良性腫瘤一般僅限于某局部，不向四周擴(kuò)散侵潤(rùn)。惡性腫瘤則常突破基底膜向深部侵潤(rùn)，或通過血管、淋巴管等向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 3 腫瘤細(xì)胞的生物化學(xué)特征 (1) 腫瘤細(xì)胞膜的改變 主要是大分子糖蛋白及糖脂的糖鏈改變，引起其結(jié)構(gòu)變化而使細(xì)胞膜改變，隨之細(xì)胞膜的功能改變，如膜的流動(dòng)性增加，對(duì)氨基酸等物質(zhì)的通透性增大。 (2)腫瘤細(xì)胞代謝改變 腫瘤細(xì)胞的蛋白合成及分解代謝都加快，但合成代謝大于分 解代謝。腫瘤細(xì)胞可與正常細(xì)胞爭(zhēng)奪合成蛋白質(zhì)的原料物質(zhì)合成自己的蛋白，并作為腫瘤相關(guān)抗原引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。在糖代謝過程中腫瘤細(xì)胞以糖酵解作用為主，酵解過程中的代謝產(chǎn)物可被腫瘤細(xì)胞用來合成蛋白質(zhì)、核酸或脂類，從而為腫瘤生長(zhǎng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。 (3) 腫瘤細(xì)胞信息系統(tǒng)的改變 ① 腫瘤細(xì)胞的 cAMP/cGMP 下降 cAMP具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞分化的作用，而 cGMP則相反，此比值下降可使細(xì)胞增殖失控。 ② 鈣與鈣調(diào)蛋白增高 結(jié)果提高腫 瘤細(xì)胞內(nèi)鈣的水平。 ③ 活化蛋白激酶 c 該酶在癌變過程中起重要作用，其活化可使多種底物磷酸化，增大膜的通透性，提高細(xì)胞內(nèi)的鈣、鉀水平，促使細(xì)胞增殖。 腫瘤的生長(zhǎng) [2] 腫瘤通過細(xì)胞增殖而不斷生長(zhǎng)發(fā)展。正常細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)，腫瘤細(xì)胞很少或不受生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)而具有持續(xù)性增殖能力，正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞中不再發(fā)揮作用。 1 腫瘤的生長(zhǎng)機(jī)理 腫瘤在正常組織結(jié)構(gòu)中生存發(fā)展，必須克服周圍組織的張力，只有當(dāng)瘤細(xì)胞 3 達(dá)到一定量時(shí)才能產(chǎn)生足夠的壓力克服這 種張力，腫瘤才得以迅速生長(zhǎng)。 實(shí)體瘤的生長(zhǎng)一般首先經(jīng)過一個(gè)無血管期，此時(shí)主要靠彌散攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在此階段腫瘤大小通常不超過 ，細(xì)胞數(shù)在 107以內(nèi)。此后血管長(zhǎng)入，腫瘤進(jìn)入有血管期，腫瘤的生長(zhǎng)也驟然加速，體積迅速增大。隨著血管的形成， 2周內(nèi)腫瘤得到數(shù)厘米或數(shù)十厘米，血管周圍 100?m以內(nèi)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，有較多的核分裂象。血管密度愈大，腫瘤生長(zhǎng)愈快。 很多實(shí)體瘤細(xì)胞均可產(chǎn)生一種腫瘤血管形成因子（ tumor angiogenesis factor, TAF）， TAF 可促進(jìn)宿主毛細(xì)血管和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分裂 和刺激毛細(xì)血管生長(zhǎng)。還有激活細(xì)胞蛋白酶，導(dǎo)致間質(zhì)成分降解，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)和新血管的形成。 TAF來源于抑瘤細(xì)胞，其量與腫瘤生物學(xué)特性及存在方式有關(guān)，分化差者其量較多。若腫瘤內(nèi)沒有能產(chǎn)生 TAF的細(xì)胞株，該腫瘤就不能生長(zhǎng)，或長(zhǎng)期潛伏，或最后消退。有人試圖利用 TAF為核糖核蛋白或多肽從而具有抗原性的特點(diǎn)，制備抗 TAF抗體，或?qū)ふ宜幬飦矸忾] TAF，阻礙其與血管的結(jié)合，為戰(zhàn)勝腫瘤提供新的途徑。 2 腫瘤細(xì)胞的增殖周期 細(xì)胞從第一次分裂末到下一次分裂末的一個(gè)周期，稱為細(xì)胞的增殖周期。該周期 分為 4個(gè)時(shí)相： ①G 1期，為 DNA合成前期，細(xì)胞明顯增大， RNA 及蛋白質(zhì)的合成迅速。 DNA和所需的各種前體物質(zhì)如三磷酸脫氧核苷等，均在此期合成。 ②S期，為 DNA合成期，利用 G1期合成的各種前體物質(zhì)來合成脫氧核糖核酸。 ③G 2期，為 DNA合成后期， DNA合成終止，細(xì)胞完成分裂準(zhǔn)備。 ④M 期，為有絲分裂期。 細(xì)胞能否啟動(dòng)周期進(jìn)入增殖，主要的調(diào)控點(diǎn)在 G1期的限制點(diǎn)。在該點(diǎn)細(xì)胞整合內(nèi)外源信號(hào)，決定細(xì)胞繼續(xù)增殖、分化，或是停留于該期，或自動(dòng)凋亡。細(xì)胞一旦跨越該點(diǎn)，則將以既定速率完成余下各期。同時(shí)，在細(xì)胞周期的任何一個(gè)時(shí)相，如果生物合成被 阻斷，即能使整個(gè)細(xì)胞增殖周期中斷，從而阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)。根據(jù)不同的細(xì)胞周期，利用藥物對(duì) DNA、 RNA 及蛋白質(zhì)合成部位的作用，可取得抑制腫瘤的治療效果。 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)與細(xì)胞分裂、分化的控制和腫瘤的治療密切相關(guān)，可用以指導(dǎo)化療、放療方案的設(shè)計(jì)。 4 3 腫瘤的生長(zhǎng)速率 對(duì)腫瘤增殖規(guī)律的研究發(fā)現(xiàn)，由一個(gè)瘤細(xì)胞增殖 10代可得 1000 個(gè)細(xì)胞，重1?g，臨床不能發(fā)現(xiàn)；增殖 30代，瘤細(xì)胞數(shù)可達(dá) 10億個(gè)，重 1g，可能摸到癌塊；增殖 40代，細(xì)胞數(shù)量達(dá)萬億個(gè)，重 1 kg，可致死。臨床發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)腫瘤生長(zhǎng)的快慢并非決定于單個(gè) 的癌細(xì)胞的數(shù)量，而是取決于進(jìn)入細(xì)胞周期的細(xì)胞群體的大小。惡性腫瘤分化程度低、生長(zhǎng)快，腫瘤的惡性程度愈高，生長(zhǎng)愈快，短期即可形成較大腫塊。腫瘤的生長(zhǎng)方式與腫瘤類型、分化程度和發(fā)生部位均有關(guān)。 腫瘤生長(zhǎng)是瘤細(xì)胞增生的結(jié)果，但增生分裂的瘤細(xì)胞也會(huì)發(fā)生一系列丟失，包括壞死、分化（部分瘤細(xì)胞可向成熟細(xì)胞分化）和因細(xì)胞本身缺陷而靜止、自然死亡等。因此瘤干細(xì)胞的數(shù)量、丟失因素和血管形成因素等，均是影響腫瘤生長(zhǎng)速率的重要因素。對(duì)腫瘤實(shí)施治療的目的，就是使腫瘤細(xì)胞最大程度丟失而治愈。 腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移 1 腫瘤 的浸潤(rùn) 某些組織或細(xì)胞在質(zhì)和量?jī)煞矫娈惓５胤植加诩?xì)胞間隙的現(xiàn)象稱浸潤(rùn)。腫瘤浸潤(rùn)是腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)在宿主多種因素的調(diào)節(jié)下相互作用的結(jié)果，是腫瘤細(xì)胞分離、酶降解、移動(dòng)、基質(zhì)內(nèi)增殖等一系列過程的表現(xiàn)。通常瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入周圍間質(zhì)后，首先在壓力最小處侵入組織間隙、淋巴管、血管和神經(jīng)周圍，然后侵入鄰近組織并增殖生長(zhǎng)，進(jìn)而破壞鄰近組織和器官。若瘤細(xì)胞侵入鄰近淋巴管、沿淋巴管管壁蔓延，稱淋巴管穿透；若腫瘤細(xì)胞侵入毛細(xì)血管和小靜脈后沿著管壁生長(zhǎng)蔓延，稱血管穿透。 2 腫瘤的轉(zhuǎn)移 瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、 血管或體腔，被帶到他處繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤類型相同的腫瘤，這一過程稱轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移后形成的腫瘤稱轉(zhuǎn)移瘤或繼發(fā)瘤。 腫瘤的化學(xué)藥物治療 [3] 人們對(duì)惡性腫瘤的治療提出 3大支柱方案：外科手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療。外科手術(shù)治療不是腫瘤的唯一治療方法，但對(duì)大部分實(shí)體瘤仍然是首先考慮的主要方法。放射治療是腫瘤治療過程中不可缺少的手段， 70％的患者在不同時(shí)期內(nèi)都需要放射治療（包括根治性治療和姑息性治療）。所用儀器也愈來愈多，治療計(jì)劃系統(tǒng)和模擬機(jī)及計(jì)算機(jī)工作站的應(yīng)用也愈來愈普遍，立體定向放 5 療能促 進(jìn)并提高腫瘤放療的療效。同時(shí)人們也看到外科手術(shù)治療和放射治療的限制和缺點(diǎn)，如不能保證根治和副作用大等。隨著腫瘤病因、癌變機(jī)理、腫瘤生物化學(xué)和免疫學(xué)研究的深入，人們對(duì)化學(xué)藥物治療寄予很大希望。 目前化學(xué)藥物治療分為根治性化療、輔助性化療、誘導(dǎo)化療與姑息化療。 1 化學(xué)藥物治療 (1) 化療藥物 化療藥物根據(jù)對(duì)細(xì)胞殺傷的特點(diǎn)和作用的時(shí)相分為兩大類。 ① 細(xì)胞周期非特異性藥物 各種烷化劑及抗腫瘤抗生素多屬此類，它們可殺傷各種細(xì)胞，細(xì)胞對(duì)其敏感性與增殖狀態(tài)無關(guān)，大多在大 分子水平上直接破壞DNA，或與其形成復(fù)合物從而影響 RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。 ② 細(xì)胞周期特異性藥物 這類藥物包括大部分抗代謝物及植物藥。細(xì)胞對(duì)它們的敏感性與增殖狀態(tài)有關(guān)，主要作用于某一時(shí)相。它們大多在小分子水平上發(fā)揮作用，或抑制 DNA 的合成，或抑制蛋白質(zhì)和 RNA的合成。根據(jù)其對(duì)周期內(nèi)處于不同時(shí)相細(xì)胞的作用點(diǎn)不同，又分為 S期特異性藥物、 M期特異性藥物。 (2) 適應(yīng)證的選擇 ① 對(duì)藥物敏感的腫瘤，如惡性淋巴瘤、急慢性白血病、多發(fā)性 骨髓瘤以及生殖系統(tǒng)腫瘤等，晚期病變廣泛者，可只用藥物治療，早期病例可與手術(shù)和放療綜合應(yīng)用。 ② 對(duì)藥物中度敏感的腫瘤，如乳腺癌、肺癌、腎母細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、尤文氏瘤等，可采用綜合治療，病變廣泛者可僅用藥物治療。 ③ 對(duì)藥物不敏感的腫瘤可利用不同的給藥途徑提高療效，如膀胱癌作膀胱內(nèi)灌注和膀胱鏡下局部注射。 ④ 癌性體腔積液，包括胸腔、腹腔、心包腔，采用腔內(nèi)注射常可使積液控制或消失。 ⑤ 呼吸道、上腔靜脈、脊髓壓迫及腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)壓升高者多先用化療。 2 腫瘤化療的治療屏障 (1) 無選擇性 目前使用的抗癌藥均有程度不同的不良反應(yīng)，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞和組織也有一定損害，包括近期反應(yīng)與遠(yuǎn)期反應(yīng)。多數(shù)抗癌藥均有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、局部毒性和心、肝、腎、膀胱等毒性、神經(jīng)毒性以及皮膚反應(yīng)與過敏反應(yīng)，遠(yuǎn)期毒性包括致癌、不育、致崎等，患者順應(yīng) 6 性差。應(yīng)用靶向制劑是克服化療無選擇性、毒性大的有效手段，如卡鉑對(duì)小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤和頭頸部鱗癌有較好的 療效，主要毒性為骨髓抑制、胃腸道毒性、耳毒性和過敏反應(yīng) [4]。為了提高對(duì)肺癌的療效，將卡鉑制成肺靶向泡囊，小鼠靜注后體內(nèi)分布研究表明，泡囊與原藥相比， 3個(gè)靶向參數(shù)均說明肺靶向性明顯：相對(duì)攝取率肺的最大，為 ，靶向效率增加 1~9倍，峰濃度比亦為肺臟最大，為 。對(duì)小鼠肺臟 S180肺癌生長(zhǎng)的抑瘤作用較原藥有顯著提高（ P） [5]。 (2) 與血漿蛋白結(jié)合 抗癌藥物靜注后，經(jīng)過肝和血液循環(huán)才能到達(dá)靶部位，相當(dāng)數(shù)量的藥物會(huì)與血漿蛋白結(jié)合而失活，具有生物活性的游離藥物量大大減少，從 而使藥效明顯降低。如順鉑經(jīng)靜脈給藥 2h，就有 98％與血漿蛋白結(jié)合，僅余 2％發(fā)揮抗癌作用。如將藥物直接在靶部位的血管注入，盡量不使藥物與血漿蛋白結(jié)合，藥效可提高 2~22倍，療效提高 4~10倍。 (3) Jain氏屏障 實(shí)體癌具有完全不同于正常組織的血管結(jié)構(gòu)，瘤體中心靜壓較高，外圍靜壓較低，形成所謂 Jain氏屏障 [6]，阻止抗癌藥進(jìn)入瘤體內(nèi)，無法顯現(xiàn)應(yīng)有的療效。腫瘤體內(nèi)植入，可能解決這個(gè)問題。如將氟尿嘧啶微球植入實(shí)體瘤 Lewis肺癌的瘤體內(nèi)緩慢釋放藥物達(dá) 2周以上，抑瘤率由原藥瘤體內(nèi)注射的 %提高 到 %，且微球無外周組織淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)（原藥組瘤細(xì)胞有浸潤(rùn)），對(duì)脾的毒副作用亦低于原藥 [7]。另外，應(yīng)用脂質(zhì)體亦有助于抗癌藥物進(jìn)入癌細(xì)胞，其分布與毒性均有明顯改善。 3 耐藥機(jī)理與多藥耐藥性 (1)耐藥機(jī)理 化學(xué)藥物對(duì)增殖迅速的腫瘤，特別是初始病人，療效最好。但經(jīng)過幾個(gè)療程后，繼續(xù)使用原方案，往往腫瘤不見縮小反而有所增大。這就是耐藥性。耐藥的機(jī)理可能有： ① 有些腫瘤細(xì)胞處于抗癌藥難以達(dá)到的部位（如腦和睪丸）； ② 抗癌藥的提取、酶的活性、 DNA的修復(fù)、代謝途徑等生化機(jī)理改變；③ 在增殖過程中腫瘤細(xì)胞有 一定的突變率（約 10－ 5），每次突變均可導(dǎo)致抗藥瘤株出現(xiàn)； ④ 部分實(shí)體瘤 G0細(xì)胞（暫時(shí)離開增殖周期、但仍保持增殖能力的細(xì)胞）的比率高，對(duì)化療不敏感； ⑤ 多藥耐藥性。 (2) 多藥耐藥性 腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生抗藥性是化療失敗的主要原因。引起抗藥 性 的原因中最引人注意的是多藥耐藥性（ multidrug resistance, MDR）。 7 這是指惡性腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗癌藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、機(jī)理各異的其它抗癌藥都有了交叉耐藥現(xiàn)象。 MDR是腫瘤化療的主要