【正文】 體（ EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（ Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。 ?無(wú)需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。 ?治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 ?索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升高。 血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移 內(nèi)皮細(xì)胞 血管腔 外膜細(xì)胞 基底膜 遷移中的 內(nèi)皮細(xì) 分裂中的 內(nèi)皮細(xì)胞 ?目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的前提，許多腫瘤的微血管密度 (MVD)變化是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認(rèn)為是目前作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達(dá)水平增加提示患者預(yù)后不良。 ?2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如 TNP470和國(guó)產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。 2） 2022年，美國(guó) NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期 NSCLC的一線治療方案。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過 60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時(shí)間超過 30分鐘即可。 ?與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響 VEGF介導(dǎo)的 MDR，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。 注意事項(xiàng) ?在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。 價(jià)格昂貴 ?每月花費(fèi)在 210萬(wàn)之間。 靶點(diǎn)相同、治療結(jié)果不同 ?西妥昔單抗和吉非替尼均作用于 EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。 ?此外，靶向抗腫瘤藥物長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)機(jī)體的影響也不容忽視。 ?過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。 ?與 NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，通常在治療周期的第1～ 14日，連續(xù)給藥 14天，每天給藥一次，每次 mg/m2。 ?貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后 28天以后使用，且傷口完全愈合。 ?另有報(bào)道表明，貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物。 代表藥物臨床應(yīng)用 ?貝伐單抗是第一個(gè) FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成靶向制劑。 ?4）另外，抗 VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正常化。目前已有超過 30種抗腫瘤血管生成藥物正在進(jìn)行臨床研究。 用藥注意事項(xiàng) ?高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低 29%。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。 ?2）本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。 ?水潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ瑢?duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎。 劑量調(diào)整 ?如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從 400 mg/日增加到 600 mg/日，或從 600 mg/日增加到 800 mg/日（ 400 mg，分 2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少 3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消。 ?多靶點(diǎn)藥物可以抑制多個(gè)信號(hào)通路或一條通路中的多個(gè)分子，大量臨床研究證實(shí)，該類藥物對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤有效。 表皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR）簡(jiǎn)介 ?EGFRTK是 RTK家族的成員，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。 （ 二）各類概述及代表藥物簡(jiǎn)介 小分子酪氨酸激抑制劑 ?1980年， Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種 RNA腫瘤病毒 (RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（ TK）。 ?首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療 ?使用前勿振蕩、稀釋。 ?在 10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。 用藥注意事項(xiàng)（ 1） ?治療前檢測(cè) HER2是否過度表達(dá)。 曲妥珠單抗（ Trastuzumab、 赫賽汀 ） 抗 HER2單克隆抗體 1）適用于 HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌； 2）單藥物治療已接受過 1個(gè)或多個(gè)化療方案的 HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ； 3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的 HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。 代表藥物臨床應(yīng)用 利妥昔單抗 (Rituximab、美羅華 ) 抗 CD20單克隆抗體 可與 CD20特異結(jié) 合的鼠源可變區(qū) 人源 к恒定區(qū) 人源 IgG1的 Fc片斷 利妥昔單抗 1997年 11月上市，是第 1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與 CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制 B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo) B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。 ?2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。 單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ?體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤； ?分子小、消除快，半衰期短，累積毒性??； ?所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除； ?循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用小； ?能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。 ?從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。 ?目前 FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有 106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的 1506項(xiàng) 近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑 1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤 1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2022s靶向治療、診療個(gè)體化 1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素 內(nèi)容提要 ?一、靶向治療藥物概述 ?二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介 ?三、分子靶向藥物面臨的問題 一、靶向治療藥物概述 什么是靶向治療？ 在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為 “ 生物導(dǎo)彈 ” 。 ?近年來(lái)開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含 65％，人源化抗體含 95％，人型抗體含 100％的人蛋白。 靶向性治療 ?4）提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。 ?7）蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。