【正文】 系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。 ?美國 FDA自 2022年至 2022年 3月共批準(zhǔn)了 19個此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為 8個。 ?目前 FDA注冊的臨床實驗有 106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的 1506項 近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑 1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤 1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2022s靶向治療、診療個體化 1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素 內(nèi)容提要 ?一、靶向治療藥物概述 ?二、靶向藥物分類及代表藥物簡介 ?三、分子靶向藥物面臨的問題 一、靶向治療藥物概述 什么是靶向治療？ 在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為 “ 生物導(dǎo)彈 ” 。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。 ?近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含 65％，人源化抗體含 95％，人型抗體含 100％的人蛋白。 單抗治療腫瘤的 生物學(xué)基礎(chǔ) ?1）與靶細(xì)胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測表明，抗體藥物對腫瘤靶細(xì)胞顯示特異性結(jié)合與內(nèi)化。 靶向性治療 ?4）提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。 ?3）對肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。 ?7）蛋白結(jié)構(gòu)會在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。 ?復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、 C 和 D 亞型的 B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。 ?初次滴注：推薦起始滴注速度為 50mg/h；最初 60分鐘過后，可每 30分鐘增加 50mg/h，直至最大速度400mg/h。 用藥注意事項 ?利妥昔單抗的最佳輸液濃度為 1mg/ml。 ?如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。 臨床適應(yīng)癥 用法用量 ?初次負(fù)荷劑量 ：建議本品的初次負(fù)荷量為 4mg/kg，靜脈輸注 90分鐘以上。 ?乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。 ?不能使用 5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。 用藥注意事項（ 2） ?用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應(yīng)停藥。 2022年 2月 26日上市，是一種表皮生長因子受體（ EGFR） Ig G1單克隆抗體 ,為人和鼠 EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗 EGFR抗體和人 Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 （ 3） 2022年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。 應(yīng)用注意事項 ?使用前應(yīng)進行過敏試驗，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生。 ?此類患者用藥期間應(yīng)注意避光。 ?酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。 ?對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。 ?EGFRTK在許多不同的實體瘤患者中過度表達，使細(xì)胞生長失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為 9％ 18％ ，而且會引起腫瘤細(xì)胞的耐藥。 ?近年來，美國 FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼 (imatinib)、索拉非尼 (sorafenib)、蘇尼替尼 (SUnitinib)、拉帕替尼 (1apatinib)和達沙替尼 (dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。 伊馬替尼（ Imatinib， 格列衛(wèi) ) 伊馬替尼可能作用機制 細(xì)胞核 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化 cKit 受體 伊馬替尼應(yīng)用前 伊馬替尼 阻斷 ATP 結(jié)合 信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制 細(xì)胞膜 ATP 結(jié)合 受體激酶部分 臨床適應(yīng)癥 ?1）用于不能手術(shù)切除和 /或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST)的患者； ?2）用于慢性粒細(xì)胞白血病 (CML)急變期 ,加速期或α 干擾素治療失敗后的慢性期患者。 ?下列情況中必須調(diào)整劑量 ：如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。再用時劑量為 300 mg/日。 ?肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。與 EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷 EGFR的信號傳導(dǎo)通路。 ?3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。 ?劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療（最多 14天）解決，隨后恢復(fù)每天 250mg的劑量。 ?最常見（發(fā)生率 20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第 1個月內(nèi)，通常是可逆性的。 ?治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 ?告知患者最好空腹服藥。 （ 二）各類概述及代表藥物簡介 抗腫瘤血管生成藥 ?上世紀(jì) 70年代初， Folkman首先提出 “ 腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成 ” 的概念。 ?經(jīng)過幾十年的發(fā)展， 2022年 2月，美國食品藥品管理局 (FDA)批準(zhǔn)了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。 ?靶向 VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。 ?一項關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低 50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加。 ?3)針對血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 (MMPIs)，如 Batimastat，Marimastat等。 ?與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。 3） 2022年 10月 11日，美國 FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇 +卡鉑方案作為局部進展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的 NSCLC的一線治療方案。針對星狀細(xì)胞癌的藥物臨床試驗結(jié)果也提示，常規(guī)化療藥物聯(lián)用貝伐單抗可獲得較好的療效，但建義需進行一步試驗，以確定最終的療效。 ?無需因為患者的年齡或性別做劑量調(diào)整。 ?貝伐單抗需用 100ml %的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。 重組人血管內(nèi)皮抑素 （ rhendostatin， 恩度 ） 臨床適應(yīng)癥 ?聯(lián)合 NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的 Ⅲ