【正文】 用歷史，主要作為抗菌藥物治療細(xì)菌性腹瀉。 l 原合成線路較長(zhǎng)，且產(chǎn)品 純度不好 ，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。后采用新的工藝路線 ,設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功 ,產(chǎn)品 純度大大提高 。實(shí)例 2.紫杉醇降低成本 ,擴(kuò)大生產(chǎn) ,增加利潤(rùn)l 紫杉醇：二萜類化合物l 最早由太平洋紅豆杉 Taxus brevifolia的樹皮中分離l 廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥l 目前主要來源于 紅豆杉 屬植物理化性質(zhì)l 英文名： Paclitaxel,Taxol174。l 分子式： C47H51NO4l 水溶性： ／ mll 穩(wěn)定性：– pH4～ 8穩(wěn)定；– pH4較穩(wěn)定；– pH8易分解；– 在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；紫杉醇研發(fā)過程年 代 進(jìn) 展1958 開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968 從紅豆杉中分離出紫杉醇1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定1979 發(fā)表作用機(jī)制1983 臨床 Ⅰ 試驗(yàn)1985 臨床 II期1991 臨床 III期1992 FDA批準(zhǔn)上市?本品為過去 15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物?20世紀(jì) 90年代抗腫瘤藥的三大成就之一?湯姆森科技桂冠獎(jiǎng).市場(chǎng)需求167。 抗癌一線用藥抗癌一線用藥　 銷售額銷售額 年增長(zhǎng)率 5億美元 167。 理論需求量理論需求量 2g /人 , 500萬人 /年 1000kg/年167。 實(shí)際銷量實(shí)際銷量　　 350 kg/年紫杉醇供需相差十分懸殊紫杉醇供需相差十分懸殊 圖 1：國(guó)際紫杉醇原料藥需求走勢(shì)圖（單位：公斤）圖 2：國(guó)際紫杉醇銷售額（億美元）紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題l 上游產(chǎn)業(yè) — 藥源問題 l 下游制劑產(chǎn)業(yè)– 藥效（活性、水溶性）– 安全性– 生物相容性藥源問題? 紅豆杉 國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一?生長(zhǎng)緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹皮中 Taxol含量 :% 3000棵樹 =10噸樹皮 =1kg Taxol=500病人藥源問題解決辦法（一）– 人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗– 尋找紅豆衫的替代物 從紅豆杉非樹皮部位提取 其他產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物優(yōu)點(diǎn)：生長(zhǎng)周期縮短簡(jiǎn)便、直接缺點(diǎn)： 紫杉醇含量低生長(zhǎng)緩慢提取工藝復(fù)雜藥源問題解決辦法（二）化學(xué)合成l 全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑l 半合成 以 10DABⅢ 和Baccatin Ⅲ 作為半合成原料獲得紫杉醇 新方法用 10DAT 缺點(diǎn)：合成過程相對(duì)復(fù)雜（ 11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和 7步分離）缺點(diǎn)： 合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步 費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴總收率太低（ 2%）優(yōu)點(diǎn)： 原料枝葉含量豐富、 提取相 對(duì)容易，充分利用再生資源產(chǎn)率高最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn)獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造藥源問題解決辦法（三）生物方法l 組織和細(xì)胞培養(yǎng)l 微生物發(fā)酵l 生物合成 優(yōu)點(diǎn)： 擺脫自然因素，可長(zhǎng)期穩(wěn)定生長(zhǎng)適應(yīng)市場(chǎng)、方便調(diào)節(jié)成分簡(jiǎn)單，有利于分離純化成本低、生長(zhǎng)周期短 為半合成提供原料 有望工業(yè)化生產(chǎn)未來發(fā)展方向l 紫杉醇生產(chǎn)216。植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法216。BristolMyers Squibb公司獲得 2023總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng) 植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol實(shí)例 3.左氧氟沙星 降低成本 ,擴(kuò)大生產(chǎn) ,增加利潤(rùn)l 系氧氟沙星的光學(xué)活性 左旋 異構(gòu)體。 l 該品高效低毒，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，組織分布和水溶性良好，臨床上用于治療敏感性細(xì)菌所致的人體各系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。 原合成工藝 :路線步驟長(zhǎng) ,收率低l 中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目前國(guó)內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn) :l 采用 微生物或酶作用下的拆分法 一步確定光學(xué)異構(gòu)體。利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有 選擇性的酶解作用 ，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離 。l l 經(jīng) SFDA新藥審評(píng)委員會(huì)審評(píng)，認(rèn)為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨(dú)到之處，產(chǎn)品質(zhì)量更高，同意按 重大工藝改進(jìn) 批準(zhǔn)生產(chǎn)。l 獲得 2023年上?？茖W(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。實(shí)例 5.a溴代異丁酸叔丁酯環(huán)保和勞保的需要 哈藥集團(tuán)制藥總廠 頭孢他啶中間體 a溴代異丁酸叔丁酯的新合成方法 l 將原來的 “溴代 ?；?酯化 ”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了 “?；?酯化 溴代 ”的新工藝方法：l 首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到 a溴代異丁酸叔丁酯。l 用該新工藝合成的 a溴代異丁酸叔丁酯 ,優(yōu)化了反應(yīng)條件， 減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染， 最終收率達(dá)到 ％。 實(shí)例 6.奧氮平的合成工藝 避免專利侵權(quán)的需要l 美國(guó)伊萊利利公司于 1991年 4月申請(qǐng)?jiān)撈分袊?guó)專利路線 ,披露的奧氮平的合成工藝如圖 1。l 國(guó)內(nèi) XX制藥有限公司在 SFDA申報(bào)的奧氮平的合成工藝如圖 2。l 2023年 4月美國(guó)伊萊利利公司曾狀告 XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。圖 圖 2.非專利路線l 國(guó)內(nèi) XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的一步反應(yīng)相比，有明顯的實(shí)質(zhì)性差別 :l a.XX公司關(guān)于奧氮平的制備方法是在一個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)中的仲氮位置加入了一個(gè)保護(hù)基團(tuán)（芐基），對(duì)此位置的氮進(jìn)行保護(hù)，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng)，使副產(chǎn)物明顯減少 。這是個(gè)新的、不同于伊萊利利公司的專利中描述的方法 。l b.引入新的基團(tuán)對(duì)仲氮部位進(jìn)行保護(hù)，起始物也已不同 。l c.新產(chǎn)物與 N甲基哌嗪反應(yīng)時(shí)，由于雜質(zhì)的減少使得 N甲基哌嗪的投料變得準(zhǔn)確，減少了浪費(fèi) ,避免影響其質(zhì)量和藥效，或有其他不良影響。 (2)所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，由于供應(yīng)商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，因此可能需要調(diào)整工藝條件。 小試與工藝放大的差異條件 小試 工藝放大設(shè)備 玻璃儀器 不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑 一類溶劑或毒性較大的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑攪拌與傳質(zhì) 較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的勻質(zhì)應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌漿類型＆攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響熱量傳導(dǎo) 較易實(shí)現(xiàn) 需提高供熱 /冷設(shè)備的功率＆效率，嚴(yán)格檢測(cè)不同位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑 純度級(jí)別較高 工業(yè)級(jí)的原料新生成雜質(zhì) 原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對(duì)量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝有機(jī)溶劑殘留量控制干燥效率高 干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制 容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型有所改變?nèi)龔U處理 量小，易處理 量大突出問題 :采用特殊的 專用中間體外購的 化工產(chǎn)品a.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)，由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品；b.購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；c.委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。 l 1