【正文】 成纖維、內(nèi)皮細(xì)胞也可產(chǎn)生， – 某些腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生 生物學(xué)活性 ? 主要作用于中性粒細(xì)胞譜系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化 ? 對人粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維、平滑肌細(xì)胞等有趨化作用。 GCSF與臨床 粒細(xì)胞減少癥 腫瘤化療引起血細(xì)胞減少癥 貧血和骨髓發(fā)育異常綜合癥 (Interferon,IFN) ? 具有干擾病毒感染和復(fù)制功能的細(xì)胞因子。 ? 1957年從病毒感染細(xì)胞培養(yǎng)中分離到一種生物活性物質(zhì)，因它可以干擾其它病毒的復(fù)制而被命名為干擾素。 ? IFNα 、 IFNβ 均定位 9號(hào)染色體，單外顯子； ? 許多刺激劑可活化基因表達(dá)； ? IFNα 、 IFNβ 分子結(jié)構(gòu)有相似之處； ? 成熟的 IFNα 各亞型有 166個(gè)氨基酸 (IFNα2 165 個(gè) ),高度同源 ,4個(gè)保守的半胱氨酸。 ? 成熟的 IFNβ 有 166個(gè)氨基酸 ,3個(gè)半胱氨酸 ? 成熟的 IFNγ 由 143個(gè)氨基酸組成，以同源雙體形式存在，對酸不穩(wěn)定。 生物學(xué)活性 IFNα 和 IFNβ 抗病毒活性：誘導(dǎo)抗病毒蛋白： ? 25A合成酶 催化寡核苷酸 PPP活化 RNaseL降解病毒 RNA； ? 蛋白激酶 PKR肽起始因子 eIF2磷酸化而滅活，抑制病毒蛋白的合成。 抗細(xì)胞增殖：與抗病毒蛋白合成的機(jī)制相似 。 免疫調(diào)節(jié)：上調(diào)巨噬細(xì)胞 IgGFc受體促進(jìn) ADCC；活化 NK，促進(jìn)殺傷； ? 誘導(dǎo) MHCI、 II類分子表達(dá)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答水平。有抗病毒、抗腫瘤的活性，但免疫調(diào)節(jié)的作用比 IFNα/β 重要的多，有較嚴(yán)格的種屬特異性。 ? IFNγ 上調(diào) MHCI類、 II類分子的表達(dá)； 促進(jìn) Th1細(xì)胞分化； 激活 NK、巨噬細(xì)胞； 抑制 Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。 病毒 病毒復(fù)制 抑制病 毒復(fù)制 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) IFNa IFN誘導(dǎo)蛋白 誘導(dǎo)刺激 胞核 胞核 I型干擾素 α：抗病毒 10 –12 g干擾素能在培養(yǎng)組織中保護(hù)一百萬個(gè)細(xì)胞免受一千萬個(gè)病毒顆粒的感染 ? IFN與臨床： ? 自身免疫?。捍傺?/抑炎，一些實(shí)驗(yàn)表明 IFNγ 通過抑制 Th17的分化，從而調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫性疾病。對炎癥是一個(gè)雙向調(diào)節(jié)作用。 ? 腫瘤：直接或間接抑制腫瘤生長，但是對某些腫瘤反而有促進(jìn)作用。 ? IFNα 治療病毒感染性疾?。喝绫? (Tumor necrosis factor, TNF) ? 1975年發(fā)現(xiàn)的一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)，該因子對多種腫瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒作用，而且在多種動(dòng)物模型中可引起腫瘤壞死，將其命名為腫瘤壞死因子（ Tumor Necrosis Factor， TNF）。 ? 1984, TNFa的 cDNA得以克隆，后來相繼克隆了該家族的多個(gè)成員，構(gòu)成了 TNF超家族細(xì)胞因子。 TNF超家族 特征 ? 絕大多數(shù)成員為 II型膜蛋白；在特異性金屬蛋白酶作用下，形成可溶形式 ? 活性形式多為同源三聚體； ? TNF超家族 包括 TNFa,?, TRAIL, FASL等；此外，尚有一批與 TNFa序列同源，但缺乏誘導(dǎo)凋亡活性的 TNF家族成員。 TNF主要有 2種： TNFα: 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生； TNFβ: 又稱為淋巴毒素 α(lymphotoxin α ， LTα ），主要由活化 T細(xì)胞產(chǎn)生； TNFα 和 TNFβ 共用受體，功能相似。 ? TNFa具有三條不同的信號(hào)通路： ? 細(xì)胞凋亡通路 ? NFKB通路 ? JNK信號(hào)通路 ? 通過不同的信號(hào)通路， TNFa可以產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。 ? 與自身免疫?。? ? 與腫瘤：引起腫瘤組織缺氧，血管損傷和血栓形成，誘發(fā)局部炎癥，促進(jìn) T細(xì)胞、 NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，提高宿主免疫力，抑制腫瘤生長。 ? 但是。 L選擇素 SLex 整合素 ICAM1 粘附 內(nèi)皮細(xì)胞 炎癥 趨化因子 5. 趨化因子 (Chemokine， CK): 能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子蛋白。 趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。 CX3CR CXCR CX3C CXC CK及 CKR分類 CC C CCR XCR 1999年國際命名委員會(huì)根據(jù) CK的結(jié)構(gòu)特征命名 依據(jù) N端前兩個(gè)半胱氨酸 (Cys)的相對位置不同分為 : ELR? ELRCXC nonELRCXC Chemokine families Chemokine is derived from Chemoattractant and cytokine C C C CC C C C CCC X C CC CXCC X XX C C C C X C3C chemokine receptor (XCR) CC chemokine receptor (CCR) CXC chemokine receptor (CXCR) CX3C chemokine receptor (CX3CR) Chemokine receptors CK及 CKR生物學(xué)功能： CXC CC SDF1 GRO IL8 IP10 PF4 Mig MIP1α MCP4 TECK Eotaxin 調(diào) 節(jié) 造 血 促 進(jìn) 血 管 生 成 抑 制 血 管 生 成 參 與 器 官發(fā)生 CK及 CKR在免疫應(yīng)答中的作用： Lymph node B cells Th Effector T cells Allergic reaction CCR3 eotaxin DTH reaction CCR5 MIP、 RANTES CXCR3 IP Mig CCR1 CCR5 Inflammatory Chemokines APC recruitment ① mature DC DC maturation CCR CCR CCR5 CCR CXCR4 Pathogens LPS、dsRNA、 TNFα、IL1 immature DC immature DC ② DC drainage CCR7 SLE ③ Homing of naive T and B cell CCR7 SLE CXCR4 SDF1 ④ TDC interaction CCR7 ELC ⑤ TB interaction CXCR5 CCR4 BCA1 MDC ⑥ Th2 Eosinphil Basophil ⑧ Th1 Macrophage ⑦ 1. 在白血病中的作用： CCR9 T淋巴性細(xì)胞性白血病 CD4+ T細(xì)胞 抗凋亡 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性增殖； 結(jié)果： CXCR5 正常細(xì)胞細(xì)胞 促進(jìn)凋亡 參與免疫細(xì)胞更新； 作用： CK及 CKR與臨床疾?。? 銀屑病素 小膠質(zhì)細(xì)胞 哮 喘 自 身 免 疫 性 疾 病 銀屑素生理功能 — 趨化作用 J. Invest. Dermatol. 1996, 107:5. 小膠質(zhì)細(xì)胞表面不同的趨化因子受體的表達(dá) —— 兩類新的小膠質(zhì)細(xì)胞的鑒定 J. Immunol. 2022, 177: 364456 NKT細(xì)胞 CCR9信號(hào)通路與哮喘的 直接因果關(guān)系 J. Immunol. 2022, 175:4914 趨化因子受體 SLECD4+ T細(xì)胞向 Th2偏倚 Immunology. 2022, 11: 2274 J. Immunol. 2022, 174: 1281 (Growth factor) ? 具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子，如 TGFβ 、 FGF、 EGF、 VEGF、 NGF、PDGF等。 ? VEGF (VEGFA), ? VEGFB, ? VEGFC, ? VEGFD, ? PlGF (placental growth factor ). ? The VEGF family of receptors consists of three proteintyrosine kinases (VEGFR1, VEGFR2, and VEGFR3) and two nonprotein kinase coreceptors (neuropilin1 and neuropilin2). ? These ponents participate in new blood vessel formation from angioblasts (vasculogenesis) and new blood vessel formation from preexisting vasculature (angiogenesis). Interaction between VEGFR1 and VEGFR2 or VEGFR2 and VEGFR3 alters receptor tyrosine phosphorylation. 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) ? The gene encoding human VEGF consists of eight ? exons separated by seven intr