【正文】 C, ? VEGFD, ? PlGF (placental growth factor ). ? The VEGF family of receptors consists of three proteintyrosine kinases (VEGFR1, VEGFR2, and VEGFR3) and two nonprotein kinase coreceptors (neuropilin1 and neuropilin2). ? These ponents participate in new blood vessel formation from angioblasts (vasculogenesis) and new blood vessel formation from preexisting vasculature (angiogenesis). Interaction between VEGFR1 and VEGFR2 or VEGFR2 and VEGFR3 alters receptor tyrosine phosphorylation. 血管內皮生長因子 (VEGF) ? The gene encoding human VEGF consists of eight ? exons separated by seven introns ? The first 26 VEGF constitute the signaling peptide showing that ? VEGF is a secreted protein. ? Alternative splicing of the VEGF gene produces four different isoforms—VEGF121, ? VEGF165, ? VEGF189, ? VEGF206 ? VEGF145 and VEGF183 ? In VEGF secreting cells, the most frequent isoform is VEGF165, a ? homodimer with molecular mass 45 kD 轉化生長因子 （ TGFβ ） ? TGFβ 超家族是一組調節(jié)細胞生長和分化的蛋白質家族 ,這個家族至少有 25個成員，除了 TGFβ 外還有活化素，抑制素，骨形成蛋白，膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子家族等 ? TGFβ 的命名是根據這種細胞因子能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉化 ,即從貼壁 ?瓊脂中生長。 特點： 上皮細胞的極性消失 細胞與細胞之間的連接喪失； 細胞骨架和細胞器的分布狀態(tài)發(fā)生改變等； 細胞表達間質細胞特有的某些分子如波形蛋白（ vimentin), 上皮細胞的標志分子如 Ecadherin則消失 。 從細胞因子結合其受體開始，到某些基因轉錄的啟動，要經歷復雜的細胞內分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號轉導； 細胞因子受體都是跨膜蛋白， 由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū) 組成。 HIV感染人體細胞的過程 Chem Biol Drug Des 2022。 自分泌 內分泌 遠距離作用 旁分泌 作用于比鄰細胞 作用于分泌細胞自身 細胞因子分泌的方式 血液循環(huán) 多效性 重疊性 （豐裕性） 拮抗性 協(xié)同性 TH1 Mj 骨髓基質細胞 IL1 IL6 IL7 SCF 造血干細胞 IL1 IL6 IL11 TNFa GMCSF GCMF MCSF 單核細胞 TH2 B 中性粒細胞 嗜酸性粒細胞 IL4 IL5 IL6 IL13 IL10 TGF? IL4 IL4 內皮細胞 IL4 Tc IL2 IFN? IL10 IL13 IL4 NK1+T NK 細胞 IFN? IL2 IL2 內皮細胞 纖維母細胞 下 丘 腦 IL1 IL6 TNFa IL 4 IL 6 IL 4 細胞因子的作用具有網絡性 主要生物學效應 ? 抗感染（細菌和病毒） ? 腫瘤 ( ) ? 刺激造血細胞增埴分化 ? 免疫細胞的分化 ? 免疫調節(jié)作用 ? 細胞因子佐劑 ? 其它：促進血管生成，參與炎癥反應、各種細胞的生長和分化 刺激造血 主要在骨髓和胸腺中進行； CSF發(fā)揮重要作用。 （ 3） Neu：定向遷移、活化（ CXCL8）。 適應性免疫 Cytokines determine the differentiation and regulate the activation of Th cells TNFSF部分成員，包括 TNFα ， LTα ， TRAIL, FasL等，殺傷腫瘤細胞、病毒感染細胞或活化 T細胞。 ? 其它如重癥肌無力、 2型糖尿病、動脈粥樣硬化、結核病、骨關節(jié)病等都與細胞因子密切相關。對于同樣的細胞，顏色的深淺和細胞數目呈線性關系 。 ? 阻斷和拮抗 – IL1RA， TNF單抗，可溶性 TNFR 生物佐劑： 增強抗原性 ? C I K細胞制備方法 ： ? 取患者自體外周血 2 0 ml ，分離單個核細胞，置含 γ 干擾素、 IL2 、抗 CD3單抗的完全 1640培養(yǎng)液中，第 l 0 d ～ 1 3 d細菌霉菌培養(yǎng)陰性收獲細胞，洗滌后制備成細胞懸液用于治療。為了提高這類疫苗的效率，人們嘗試了許多方法。 。 ? 2 增強體液免疫反應的細胞因子 ? IL IL6和 IL10與在抗 HIV、 HBV、 HSV核酸疫苗聯(lián)合應用后，均會降低 IgG1/IgG2抗體比例，提高 DTH水平，加強 CTL應答。但 2022年發(fā)現 2例出現白血病 , 基因均整合至癌基因 LMO2。 ? 腫瘤細胞侵襲實驗 ? 、 ，原理與腫瘤細胞遷移實驗類似。 MTT法基本可以替代。 ? 慢性心力衰竭：患者 TNFα,IL 6， IL1β 異常升高，免疫系統(tǒng)的平衡被打破，表現為炎性細胞因子的增加和抗炎性細胞因子相對或絕對不足， 使已經存在的血流動力學紊亂進一步惡化，因此抗細胞因子治療有望成為一種新的治療手段。 非成熟 DC： CCR1， 2， 5， CXCR4，向炎癥部位聚集，攝取抗原； 成熟 DC： CCR4， 7， CXCR4，負載抗原 ,向淋巴組織遷移。 單譜系細胞： EPO： Red； TPO， IL11： P； IL15： NK。應用 sCKR為減輕或防止細胞因子造成的病理損害提供了新的治療途經。 4. 趨化因子受體 （ GPCRs， Gprotein coupled receptors ） 屬于 7次跨膜受體超家族，胞內環(huán)狀結構與 Gi/Go蛋白偶聯(lián) 胞外 細胞膜 細胞質 COOH NH2 G 蛋白 α β γ ? CKR分類 根據結合配體的不同，分為 CXCR， CCR， XCR, CX3CR； 根據特異性不同，分為特異性受體、共享性受體、雜合性受體（ DARC： Duffy血型抗原，紅細胞趨化因子受體）、孤兒受體、病毒受體等。起源于上皮組織的癌細胞從原發(fā)上皮細胞的穩(wěn)定極性模式演變?yōu)樯贁稻哂羞w移能力的細胞才具有的動態(tài)極性模式，從而獲得了侵襲和轉移的能力，此即癌細胞演進的 EMT學說。 生物學活性 抑制細胞增殖：對大多數細胞的增殖具有抑制作用，因此TGFβ 具有形態(tài)發(fā)生、免疫抑制和腫瘤抑制的作用。 ? 但是。對炎癥是一個雙向調節(jié)作用。 ? IFNα 、 IFNβ 均定位 9號染色體，單外顯子； ? 許多刺激劑可活化基因表達； ? IFNα 、 IFNβ 分子結構有相似之處； ? 成熟的 IFNα 各亞型有 166個氨基酸 (IFNα2 165 個 ),高度同源 ,4個保守的半胱氨酸。 TMF ( Tcell maturation factor )。 LCM factor ( lymphocyteconditioned medium factor ) LPF ( lymphocyte proliferation factor )。 14 23 31 (共用 gp130受體鏈 ) ? IL10 家族 IL10 4 IL IL IL1 IL18 和 TNF— 主要由巨噬細胞產生的細胞因子 細胞因子的來源 ? 腫瘤細胞 – 如 Jurkat細胞 (IL2,3)、骨髓瘤細胞 (IL6) 、WEHI3 (IL3)等。細胞因子和細胞因子受體 Cytokine and Cytokine Receptor 王 露 北京大學人類疾病基因研究中心 細胞因子概念 ? 細胞因子（ Cytokine）是細胞應對各類刺激而分泌的小分子蛋白，它們調控細胞生長與分化、組織的發(fā)育與修復等多種生命過程，在天然免疫和獲得性免疫中起著重要作用。 ? 基因工程技術 – 從工程細胞如大腸桿菌、酵母菌等產生重組細胞因子。 7 19 27 16 MAFC I ( macrophageactivating factor for cytotoxicity I )。 TMF ( Tcell mitogenic factor )。 ? 成熟的 IFNβ 有 166個氨基酸 ,3個半胱氨酸 ? 成熟的