【正文】 抗癌藥15蘭索拉唑30mg雙專利藥+國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品16注射用羥基紅花黃色素A25mg專利藥品+一類新藥17銀杏葉提取物注射液5ml:專利藥品18注射用紅花黃色素120mg心腦血管藥品19半枝蓮總黃酮膠囊專利藥品20通脈降脂顆粒2g專利藥品+心腦血管藥21知母總皂苷片25mg專利藥品22羅布麻總黃酮提取物注射劑專利藥品第三章 項(xiàng)目建設(shè)規(guī)劃及工藝設(shè)備方案一、項(xiàng)目建設(shè)內(nèi)容一期項(xiàng)目擬新建各類用房70000平方米，其中包括藥品質(zhì)檢和實(shí)驗(yàn)中心5000平米，藥品GMP生產(chǎn)車間30000平米，綜合辦公樓11000平米，配套輔助用房30000平米。用35年時(shí)間把悅康藥業(yè)集團(tuán)高端醫(yī)藥原料產(chǎn)業(yè)基地項(xiàng)目初步建設(shè)成高附加值新藥原料藥的生產(chǎn)、研發(fā)基地。（1） 質(zhì)檢中心規(guī)劃項(xiàng)目將建設(shè)15000平米的質(zhì)檢中心（6層），充分利用安徽省生物醫(yī)藥快速發(fā)展的優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)對(duì)前沿技術(shù)的跟蹤和研究。質(zhì)檢中心規(guī)劃設(shè)計(jì)包括：化學(xué)合成分析室和實(shí)驗(yàn)室、制劑分析實(shí)驗(yàn)室、中藥提取分離實(shí)驗(yàn)室、生物實(shí)驗(yàn)室和中試車間。（2） 藥品生產(chǎn)規(guī)劃項(xiàng)目將建設(shè)占地500畝的生產(chǎn)基地，規(guī)劃總建筑面積為30萬(wàn)平方米，其中生產(chǎn)車間占20萬(wàn)平方米，質(zhì)檢中心等相關(guān)配套設(shè)施占地10萬(wàn)平方米。二、生產(chǎn)工藝方案工藝規(guī)劃原則根據(jù)醫(yī)藥GMP生產(chǎn)要求，符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化工業(yè)潔凈廠房，體現(xiàn)先進(jìn)性、實(shí)用性，選擇自動(dòng)化的生產(chǎn)組織方式。工藝設(shè)計(jì)和安排要滿足規(guī)模化生產(chǎn)的要求又要體現(xiàn)國(guó)內(nèi)同行一流，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)批量作必要的能力儲(chǔ)備。以確保產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量為目標(biāo)，以制藥關(guān)鍵工序?yàn)橹攸c(diǎn)，選用國(guó)際一流的生產(chǎn)工藝及設(shè)備。工藝布局要考慮最佳工藝方案，保證工藝布局設(shè)計(jì)科學(xué)合理。工藝過(guò)程分析圖31 抗乙肝藥物(阿德福韋酯)生產(chǎn)工藝流程 乙睛 N甲基吡咯烷酮三甲基溴硅烷 三乙胺乙酯物PMEA酯化反應(yīng)粗品脫酯化反應(yīng) 新戊酸氯甲酯乙酸異丙酯乙酸異丙酯 四氫呋喃入庫(kù)包裝成品轉(zhuǎn)晶精制一般生產(chǎn)區(qū)B級(jí)潔凈區(qū)● 生產(chǎn)過(guò)程及條件（1） 脫酯反應(yīng)：PMEA的制備在反應(yīng)釜中，加入 9[2(O,O180。二乙基膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤（乙酯物），乙腈，機(jī)械攪拌，加熱回流(T內(nèi)約為70℃)，滴加三甲基溴硅烷，回流反應(yīng)至TLC檢測(cè)無(wú)乙酯物(約2小時(shí))，蒸去溶劑，加水使殘留物剛好溶解，用10～30%的NaOH溶液調(diào)至中性，析出大量固體，過(guò)濾，干燥，得白色固體。中間體控制方法： TLC：Rf=（異丙醇：氨水：水＝7:1:2）（2） 酯化反應(yīng)：阿德福韋酯粗品的制備反應(yīng)釜中，加入PMEA（2）、 N甲基吡咯烷酮、新戊酸氯甲酯和三乙胺，浴溫50～60℃(注：該步反應(yīng)過(guò)程中溫度的控制不得高于60℃,否則將有雜質(zhì)（單酯）產(chǎn)生。)，機(jī)械攪拌4～8小時(shí)，加入乙酸異丙酯，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液用鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，水浴6070℃減壓蒸去溶劑，攪拌下加入無(wú)水乙醚，攪拌4～12小時(shí)，析出白色固體，過(guò)濾，用適量無(wú)水乙醚洗滌，干燥，得白色粉末。中間體控制方法：同申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢查方法。（3） 精制、轉(zhuǎn)晶取阿德福韋酯粗品，加乙酸異丙酯使溶解，濾液用鹽水洗，分取有機(jī)層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，4850℃減壓濃縮至干，加二氯甲烷使溶解，攪拌下加入無(wú)水乙醚，攪拌使析出白色固體，過(guò)濾，用適量無(wú)水乙醚洗滌，干燥，得白色粉末狀固體。加入四氫呋喃中溶解，得無(wú)色澄清溶液，于55177。2℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至室溫，固化為白色固體，研磨，60177。2℃真空干燥8小時(shí)，粉碎得類白色粉末狀固體即阿德福韋酯成品。（4） 包裝、入庫(kù)1） 包裝前應(yīng)檢查清場(chǎng)是否合格。2） 內(nèi)包裝材料應(yīng)符合藥用要求，不得對(duì)藥品產(chǎn)生不良影響。3） 待包裝半成品須經(jīng)全檢合格。4） 稱量所用衡器進(jìn)行校正，檢查其靈敏性及準(zhǔn)確度。5） 用電子秤稱量，每袋1kg，精確到1g，裝入雙層塑料袋中，把袋口系牢。6） 將裝入藥粉的塑料袋裝入紙桶，放進(jìn)裝箱單和合格證，用鉛封口。7） 將印好批號(hào)、生產(chǎn)日期的標(biāo)簽規(guī)整的貼于紙桶上，把成品放暫存間暫存。8） 包裝結(jié)束后要按清場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程嚴(yán)格清場(chǎng)，并填寫批包裝記錄。9） 車間統(tǒng)計(jì)員按批包裝記錄數(shù)量填寫成品暫存單,交倉(cāng)庫(kù)初驗(yàn),暫存待驗(yàn)。10） 倉(cāng)庫(kù)管理員根據(jù)暫存單，填寫請(qǐng)驗(yàn)單，交中心化驗(yàn)室，中心化驗(yàn)室指定專人取樣，供檢測(cè)、留樣。11） 車間統(tǒng)計(jì)員根據(jù)中心化驗(yàn)室的成品檢驗(yàn)報(bào)告書和入庫(kù)單，到倉(cāng)庫(kù)換回成品暫存單，辦理成品入庫(kù)。圖32 抗腫瘤藥米鉑生產(chǎn)工藝流程● 抗腫瘤藥米鉑生產(chǎn)過(guò)程及條件（1） 生產(chǎn)過(guò)程1） 順式二氯[(1R,2R)1,2環(huán)己二胺]合鉑(Ⅱ) 四氯鉑酸鉀和(1R,2R)1,2環(huán)己二胺溶于水中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，過(guò)濾得到順式二氯[(1R,2R)1,2環(huán)己二胺]合鉑(Ⅱ)固體。2） 順式二硝基[(1R,2R)1,2環(huán)己二胺]合鉑(Ⅱ)將上述所得固體溶于水中，加入含有硝酸銀的水溶液，避光攪拌。過(guò)濾，向?yàn)V液中加入碘化鉀，攪拌1，加入活性炭脫色，攪拌后過(guò)濾，該順式二硝基[(1R,2R)1,2環(huán)己二胺]合鉑(Ⅱ)水溶液不用進(jìn)行進(jìn)一步處理，直接留作下步米鉑合成的原料。3） 抗腫瘤藥米鉑的合成向上述所得濾液中加入肉豆蔻酸，攪拌，過(guò)濾得米鉑粗品，粗品用熱水重結(jié)晶得米鉑純品。（2） 生產(chǎn)條件1） 第一步生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。2） 第二步生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。3） 粗品的制備生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。4） 米鉑純品的制備生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：B級(jí)潔凈區(qū)。圖33 頭孢類藥品(頭孢地尼)生產(chǎn)工藝流程● 頭孢類藥品（頭孢地尼）生產(chǎn)過(guò)程及條件（1） GVNE生產(chǎn)工藝描述1） 室溫下，投入二氯甲烷，純化水，攪拌10分鐘。2） 室溫下，依次投入GCLE，碘化鈉，三苯基磷，攪拌升溫至28℃計(jì)時(shí)，28~30℃保溫90~110分鐘。3） 90分鐘開始取樣，檢測(cè)合格后降溫至20℃。4） 20℃依次投入丙酮，37%甲醛，料液自然升溫至約23℃。5） 控制溫度在22~26℃，快速攪拌下滴加NaOH純化水溶液，用時(shí)約20分鐘滴完。6） 22~26℃下保溫反應(yīng)1小時(shí)開始取樣。7） 檢測(cè)合格后，加入純化水，濃鹽酸。8） 22~26℃攪拌5分鐘，靜置10分鐘分層。9） 水相中加入二氯甲烷，攪拌10分鐘，靜置10分鐘分層。水相取樣。10） 合并有機(jī)相，24℃減壓蒸餾至凈重。11） 升溫至28~30℃，快速攪拌下加入甲醇，28~35℃慢速攪拌養(yǎng)晶90分鐘。12） 在32℃下減壓蒸餾至凈重。13） 在25~32℃下，快速攪拌加入純化水，用時(shí)約10分鐘。攪拌20分鐘。14） 料液降溫至2~6℃，2~6℃保溫慢攪1小時(shí)，母液取樣。15） 離心，甩干。用甲醇純化水的混合液分兩次洗滌。16） 甩干，卸料。40~45℃烘干，6小時(shí)取樣。水分合格后卸料分裝。（2） 中間控制指標(biāo)及方法1） ，50ml乙腈溶解，用水定容至100ml。GCLE%。2） 滴完堿后。3） 取樣1ml，50ml乙腈溶解，純化水定容至100ml。膦鹽%。4） 。5） 水相取樣1ml，用純化水定容至100ml。GVNE。6） 母液取樣1ml，50ml乙腈溶解，純化水定容至100ml。GVNE1g/l。7） 水分%。（3） AVNA生產(chǎn)工藝描述1） 48~50℃干燥潔凈的反應(yīng)罐中依次投入苯酚，GVNE，體系自動(dòng)降溫。2） 45~46℃保溫?cái)嚢?0小時(shí)，取樣檢測(cè)。3） 檢測(cè)合格后，依次加入丁酯，純化水。4） 在29~30℃下，加入碳酸氫鈉純化水溶液，用時(shí)10分鐘，取樣檢測(cè)pH值。5） 29~30℃下，保溫慢速攪拌1小時(shí)，靜置分層。6） 有機(jī)相中加入碳酸氫鈉氯化鈉純化水溶液攪拌10分鐘，靜置30分鐘分層。7） 合并6步水相，加入丁酯攪拌15分鐘，靜置30分鐘分層。水相取樣檢測(cè)。8） 水相中加入活性炭，脫色20分鐘，過(guò)濾。用水洗滌活性炭。9） 合并濾液，升溫至28~32℃。10） 28~32℃下，加入酶，滴加碳酸鈉純化水溶液，用時(shí)約1小時(shí)。11） 加完后，28~32℃攪拌約1小時(shí)，取樣檢測(cè)。12） 檢測(cè)合格后，過(guò)濾酶，用純化水洗滌酶，合并濾液。13） 室溫下，用18%硫酸調(diào)節(jié)pH值，待大量析晶后，養(yǎng)晶20分鐘。14） 繼續(xù)用18%，用時(shí)約40~60分鐘。15） pH調(diào)到后攪拌半小時(shí)，取樣檢測(cè)。16） 待母液合格后離心，先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌，甩干。17） 40~45℃烘干3小時(shí)取樣。待水分合格后卸料分裝。（4） 中間控制指標(biāo)及方法1） ，用50ml乙腈溶解，再用純化水定容至200ml。GVNE%。2） 加完碳酸氫鈉溶液后，~。3） 取1ml，用純化水定容至100ml。苯酚%。4） 加完碳酸鈉溶液后。5） 靜置取1ml，用純化水定容至100ml。KWIX%。6） ，上升較快。7） 取母液1m