【文章內(nèi)容簡介】 l，用純化水定容至100ml。AVNA。8） 水分%。圖32 青霉素類抗生素替莫西林生產(chǎn)工藝流程● 青霉素類抗生素替莫西林生產(chǎn)過程及條件（1） 生產(chǎn)過程1） （2S,5R,6S）6[[3(對硝基芐氧基)3氧代2噻吩3基丙酰]氨基]3，3二甲基7氧代4硫雜1氮雜雙環(huán)【】庚烷2羧酸對硝基芐酯（中間體一）室溫下，將替卡西林鈉和蒸餾水依次加入反應瓶中，攪拌使溶解為無色透明溶液后，依次將乙酸乙酯、對硝基溴芐和少量四丁基溴化銨加入反應瓶中，升溫 ，劇烈攪拌反應，分出有機層，用蒸餾水洗滌 ，洗畢，減壓濃縮得到白色固體。2） （2S,5R,6S）6[[3(對硝基芐氧基)3氧代2噻吩3基丙酰]氨基]6甲氧基3，3二甲基7氧代4硫雜1氮雜雙環(huán)【】庚烷2羧酸對硝基芐酯（中間體二）室溫下將上步化合物加入反應瓶中，攪拌下用混合溶劑四氫呋喃二甲基甲酰胺 （1：3）溶解后，降溫，繼續(xù)攪拌。 將預冷的甲醇鋰/甲醇溶液緩緩加入反應瓶中，攪拌，然后將次氯酸叔丁酯快速加入反應瓶中并快速攪拌 ,加畢降溫攪拌反應，依次加入冰醋酸和連二亞硫酸鈉，攪拌 然后將反應液倒入冰水中析出白色固體，濾出固體，用蒸餾水洗滌，然后用二氯甲烷將固體溶解，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得類白色固體。3） （2S,5R,6S）6[（2羧基2噻吩3基乙酰）氨基]6甲氧基3，3二甲基7氧代4硫雜1氮雜雙環(huán)【】庚烷2羧酸二鈉鹽（替莫西林）室溫下，將上步化合物加入反應瓶中，攪拌下溶于無水甲醇中，然后加入Pd/C，通入氫氣攪拌反應，反應完畢濾去Pd/C，減壓蒸去除去大部分甲醇后，加入異丙醚析出固體，將固體濾出后溶于醋酸甲酯/DMF的混合溶劑中，加入異辛酸鈉析出沉淀，濾出后干燥得替莫西林二鈉鹽?！?枸櫞酸愛地那非生產(chǎn)過程及條件向2000L玻璃反應釜中依次加入氯磺酸、氯化亞砜，冷卻降溫，開始滴加鄰乙氧基苯甲酸，通熱水循環(huán)升溫，2835℃，反應20h。反應結(jié)束，向已裝有冰水的2000L搪玻璃反應釜中滴加磺化油，控制滴加溫度0℃以下，滴加完畢，保溫攪拌1h，離心，大量水洗，洗至PH=56。向2000L搪玻璃反應釜中加入180L純化水，Cis26二甲基哌嗪34kg，碳酸鉀18kg，控溫10℃以下，分批加入B，保持溫度10℃以下、PH=89，加料完畢后，控溫2327℃攪拌4h，放料，離心。80℃減壓干燥。 、C粗品，降溫，10℃以下攪拌2h，離心，用丙酮洗滌濾餅，4045℃減壓干燥，得C精制品。 向2000L玻璃反應釜中加入氯化亞砜，降溫，保持溫度10℃以下，向反應釜中分批加入C的精制品，升溫至回流，70攝氏度以上，反應3h，50℃以下減壓蒸餾氯化亞砜，加入乙酸乙酯，攪拌，室溫攪拌4h，放料。離心，乙酸乙酯洗滌濾餅。向2000L搪玻璃反應釜中加入二氯甲烷、中間體A、三乙胺，攪拌加入二甲氨基吡啶，降溫攪拌，降溫至0℃以下，分批加入中間體D的濕品，保證加料溫度控制在1520℃，PH保證堿性環(huán)境，控制在89，升溫，控制溫度3337℃，保溫反應4h，反應過程中控制PH89，否則補加三乙胺，45℃以下，減壓整出溶劑至干，加入,純化水，降溫至室溫，放料。離心。80℃以下減壓干燥6h，得白色粉末。向2000L玻璃反應釜中加入叔丁醇、叔丁醇鉀，攪拌，升溫至回流，分批加入中間體E，回流反應8h，降溫至50℃，加入純化水，反應液由白色渾濁變?yōu)榧t棕色澄清狀。放料，轉(zhuǎn)移至2000L搪玻璃反應釜中，室溫滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH=89，降溫10℃以下，攪拌3h，80℃減壓干燥，得白色粉末。向5000L搪玻璃反應釜中加入25倍體積量的乙醇，加熱至溶液澄清，自來水降溫，冷凍液降溫至0℃以下，保持10℃以下計時3h，放料，離心。50℃以下減壓干燥。向5000L搪玻璃反應釜中加入無水乙醇、F精品，升溫，固體完全溶解，加入枸櫞酸（加入過程中有白色固體析出），通自來水降溫，冷凍液降溫至10℃以下，計時攪拌3h，放料，離心，5055℃減壓干燥，得粗品。向5000L搪玻璃反應釜中加入純化水，升溫至約60℃，加入枸櫞酸愛迪那非粗品，反應液融清，加入EDTA二鈉，加入活性炭，回流30min，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至100L搪玻璃反應釜中，攪拌，通自來水降溫，通冷凍液降溫,降溫至10℃以下，計時攪拌3h。放料離心，80℃減壓干燥4h，得白色粉末狀固體為枸櫞酸愛地那非。（2） 青霉素類抗生素藥物（替莫西林）的生產(chǎn)條件1） 第一步生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。2） 第二步生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。3） 粗品的制備生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。4） 純品的制備生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：B級潔凈區(qū)。制藥車間衛(wèi)生環(huán)境制藥項目對車間的生產(chǎn)潔凈度要求較高，需符合國家醫(yī)藥GMP衛(wèi)生要求，按規(guī)劃要求將生產(chǎn)區(qū)域分為：一般生產(chǎn)區(qū)、D級潔凈區(qū)、C級潔凈區(qū)、B級潔凈區(qū)和A級潔凈區(qū)。涉及藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工序均要求達到潔凈度B級和潔凈度A級的標準要求。制藥車間嚴格規(guī)范生產(chǎn)場地的人流、物流、空氣流、垃圾流及水流平面布置，并制造了相關(guān)的消毒、個人衛(wèi)生、勞動保護的設(shè)施及記錄方法。發(fā)放相應的勞保用品和安裝相應的電氣，機械保護裝置及消防設(shè)施。常用配備專職的清潔工定時清潔門窗以及公共通道。生產(chǎn)設(shè)備規(guī)劃 設(shè)備選用原則 選擇最優(yōu)的制藥工藝裝備，即選擇技術(shù)上先進、經(jīng)濟上合理、工藝上適用最優(yōu)設(shè)備。該項目生產(chǎn)所需工藝設(shè)備要達到先進性和適用性的統(tǒng)一，也就要綜合考量多方面的因素如：生產(chǎn)工藝、控制技術(shù)、設(shè)備技術(shù)、操作技術(shù)、管理科學等。 設(shè)備選型主要設(shè)備有搪瓷反應釜、高速離心機、雙錐干燥器、粉碎機、板框過濾器、發(fā)酵罐、貯罐、壓力蒸汽滅菌柜、高效濾器、熱風循環(huán)烘箱等。生產(chǎn)設(shè)備投資約2億元，研發(fā)及實驗室儀器設(shè)備投資約5000萬元。第四章 擬選廠址及建設(shè)條件 該項目計劃入駐安徽省阜陽市太和縣太和縣擁有完善的產(chǎn)業(yè)配套設(shè)施，周邊環(huán)境優(yōu)美，基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)一步到位，包括供水、供電、管道蒸汽、管道天燃氣、通訊、交通以及排水、排污等公用設(shè)施工程建設(shè)都較為完善可供利用，有利于工程項目的開發(fā)建設(shè)與生產(chǎn)經(jīng)營。 建設(shè)條件（1） 地形、地貌、地質(zhì)該項目建設(shè)于太和縣位于安徽省西北部，地理坐標東經(jīng)115176。25′―115176。55′，北緯33176。04′―33176。35′。東臨渦陽、利辛，南依阜陽，西接界首，西南與臨泉相接，北與亳州為鄰，西北與河南鄲城接壤。東南經(jīng)鳳臺、淮南去合肥224公里，西北經(jīng)淮陽、西華去鄭州307公里。東去津浦路至蚌埠209公里，西去平漢路之漯河210公里。太和縣境南北長52公里、東西寬60公里。太和縣境內(nèi)地層0～40米深度內(nèi)為全新統(tǒng)，40米以下為更新統(tǒng)。更新統(tǒng)上部，頂部巖性為青黃雜色亞粘土，顏色雜亂，較硬，干后堅實，切面光滑，有鐵錳質(zhì)結(jié)核及鈣質(zhì)結(jié)核，有裂隙，但發(fā)育不全。全新統(tǒng)分上、中、下3段。全新統(tǒng)下段頂板埋深18～24米，厚20米左右。頂部為灰黑色、紫灰色亞粘土，致密，干后堅硬，顆粒細膩，稍有滑感，裂隙不發(fā)育，含有較多地腐植質(zhì)，可能為風化殼，此層是全新統(tǒng)下段的標志層。單層厚度4～8米，部分地區(qū)10米以上，向東南較薄，只2米左右。中部變?yōu)榛尹S色亞砂土或粉砂，厚4米左右，至南部增厚，為6～8米。一般層次多，沉積不穩(wěn)定，多是薄層相間的粉、亞砂與亞粘土互層。分選較差，在亞砂土內(nèi)多含有鈣質(zhì)結(jié)核，是全新統(tǒng)與更新統(tǒng)的分界標志層。太和縣境處于淮北淤積平原之西北部，黃泛平原是地貌類型的主體，境內(nèi)地勢平坦，西北高（），東南低（），自然坡降一萬分之一到七千分之一。按地貌成因分類，可分為剝蝕堆積河間平原和最新泛濫帶。削蝕堆積河間平原廣泛分布在河間地區(qū)，由青黃雜色亞粘土構(gòu)成，頂部有50厘米左右的黑色風化殼，地表平坦，地勢由西北向東南緩傾。青黃雜色亞粘土明顯地遭受剝蝕，沿裂隙呈棱塊狀脫落，剝蝕脫落的亞粘土碎塊，重新在附近或移至別處堆積起來。（2） 氣候、氣象太和縣地處亞洲大陸東部，氣候按中國自然區(qū)劃分為東部季風暖溫帶半溫潤地區(qū)，又接近北亞熱帶氣候，實質(zhì)是兩種氣候的緩沖區(qū)。其特點是季風氣候明顯，四季分明，光照充足，氣候溫和，雨量適中，無霜期長。 外部配套條件 基礎(chǔ)設(shè)施條件該項目所在地太和縣公共基礎(chǔ)設(shè)施齊全，環(huán)境優(yōu)美，規(guī)劃建設(shè)一步到位，包括供水、供電、燃氣、蒸汽、通訊、交通以及排污設(shè)施等公用工程建設(shè)都較為完善可供利用，有利于縮短項目的建設(shè)周期。 太和縣交通運輸條件便利，陸路運輸方面，京九鐵路、漯阜鐵路穿境而過，105國道、308省道和界蚌高速公路、濟廣高速公路在太和縣內(nèi)縱橫交織，潁河黃金大道經(jīng)過太和縣40多公里，太和縣城距阜陽4C級機場和京九鐵路阜陽編組站僅37公里，形成了立體交通網(wǎng)絡(luò)。水路運輸方面，太和縣境內(nèi)茨河和沙潁河，茨河水勢平緩，上可去蚌埠，下可通淮陰。太和縣內(nèi)生產(chǎn)的小麥、黃豆多賴此水道運出，并靠它運進食鹽、煤油、布匹和日用雜貨。太和縣地處安徽省北部，擁有全國規(guī)模較大的醫(yī)藥交易市場。每天有來自全國的近四千家藥廠在此，幾千家醫(yī)院、藥店到此進行醫(yī)藥貿(mào)易?，F(xiàn)在太和醫(yī)藥市場與全國4000多個醫(yī)藥廠家有業(yè)務(wù)來往，銷售范圍覆蓋全國，已經(jīng)形成了“買全國賣全國”的醫(yī)藥購銷規(guī)模，平均每天有2500多萬元的現(xiàn)金交易額，太和縣醫(yī)藥市場已全國最大的醫(yī)藥購銷集散地之一。 第五章 總圖布置及工程建設(shè)方案 布置的原則總平面布置的原則：（1）滿足廠區(qū)總體規(guī)劃要求，嚴格執(zhí)行國家有關(guān)的政策、法規(guī)和法律，提高利用率。（2）滿足國家現(xiàn)行的防火、防噪、衛(wèi)生、安全等規(guī)范、規(guī)定的要求；