《酰胺的合成》ppt課件-文庫吧
2025-04-18 18:37 本頁面
【正文】 (Path b). H NC NR2R1OROXR XOR NOR3NC N HR2R1OR OR1NRONHOR2X = A c t i v a t o rOHNCORR2NR1N HCNR1R2OROR3R4N HR4P a t h aP a t h bPat haPat hbb y p r o d u c t縮合活化劑 :常用的縮合活化劑有以下幾種，目前 4N,N二甲基吡啶（ DMAP）已被廣泛應用于催化各種?；磻?。有時在用 DMAP催化效果不好時，可采用 4PPY，據(jù)相關(guān)文獻報道其催化能力要比 DMAP高千倍左右。 NNNNNNNO HNNNNO HNOOO H NOOO HNOOO HFFFFO HFD M A P 4 P P Y H O S uH O B t H O A t N H P I N H N I P F P O H三個常用的縮合劑的比較 在三個常用的縮合劑中， DCC和 DIC的價格較為便宜。一般 DCC和 DMAP合用，使用 DCC有一個最大的缺點就是反應的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小， 因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進一步處理。 DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。 目前在藥物化學中用的最多的是 EDCI，其一個主要的特點就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般 EDCI與 HOBt合用（注意 : 這一反應 HOBt一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產(chǎn)率太低）。有時如果酸的 a位位阻大或者連有吸電子基團，反應會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號較強，可通過 MS或 LCMS檢測到）。 由于 HOBt也是水溶性的，其使得反應的處理和純化相對要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加 23當量的 N甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（ DIEA） , 縮合時以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用 DMF作反應溶劑，再使用該方法進行。 R O HON HCNR 1R 2ORONNNH OR OONNNR NOR 3R 3 R 4 N HR 4在使用該方法進行氨基酸縮合時，一般投料必須在零下 20－ 30℃ 下進行，并在此溫度下攪拌近一小時后再室溫攪拌，否則其會引起氨基酸的消旋化。 鎓鹽類的縮合劑法（一） 鎓鹽類的縮合劑： 近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合反應，從鹽的種類來分，主要有兩類： 一類是 碳鎓鹽 ，目前常用的為 O(7氮雜苯并三氮唑1基 )二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HATU）、 O（苯并三氮唑 1基 )二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽 （ HBTU）、 O(5氯苯并三氮唑 1基 )二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HCTU）、 O（苯并三氮唑 1基 )二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（ TBTU）、 O(N丁二酰亞胺基 )二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（ TSTU）、 O(Nendo5降莰烯 2,3二碳二酰亞胺 )二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（ TNTU）等。 鎓鹽類的縮合劑法（一） C lNNNNONOOO NNB F4ONNB F4T S T U T N T UNNH A T UP F6NNNONNH B T UP F6NNNONNH C T UP F6NNNONNT B T UB F4NNNNONNH A P y UP F6NNNONNH B P y UP F6NOO? 這些試劑性能及應用有一些區(qū)別： HATU 是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時才用到它。 HBTU 相對來說要經(jīng)濟的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。 HCTU活性較高，可以代替 HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要歸功于有更好活性的 ClHOBt 中間體。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應。若將 HATU和 HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩?O(7氮雜苯并三氮唑 1基 )二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HAPyU）、 O（苯并三氮唑 1基 )二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HBPyU） ,但這些試劑的價格極其昂貴。 使用碳鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，
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