《酰胺的合成》ppt課件-文庫吧
2025-04-18 18:37 本頁面
【正文】 (Path b). H NC NR2R1OROXR XOR NOR3NC N HR2R1OR OR1NRONHOR2X = A c t i v a t o rOHNCORR2NR1N HCNR1R2OROR3R4N HR4P a t h aP a t h bPat haPat hbb y p r o d u c t縮合活化劑 :常用的縮合活化劑有以下幾種，目前 4N,N二甲基吡啶（ DMAP）已被廣泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用 DMAP催化效果不好時(shí)，可采用 4PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比 DMAP高千倍左右。 NNNNNNNO HNNNNO HNOOO H NOOO HNOOO HFFFFO HFD M A P 4 P P Y H O S uH O B t H O A t N H P I N H N I P F P O H三個(gè)常用的縮合劑的比較 在三個(gè)常用的縮合劑中， DCC和 DIC的價(jià)格較為便宜。一般 DCC和 DMAP合用，使用 DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小， 因此處理這類反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理。 DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。 目前在藥物化學(xué)中用的最多的是 EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般 EDCI與 HOBt合用（注意 : 這一反應(yīng) HOBt一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的 a位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)會(huì)停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可通過 MS或 LCMS檢測(cè)到）。 由于 HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加 23當(dāng)量的 N甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（ DIEA） , 縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用 DMF作反應(yīng)溶劑，再使用該方法進(jìn)行。 R O HON HCNR 1R 2ORONNNH OR OONNNR NOR 3R 3 R 4 N HR 4在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下 20－ 30℃ 下進(jìn)行，并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否則其會(huì)引起氨基酸的消旋化。 鎓鹽類的縮合劑法（一） 鎓鹽類的縮合劑： 近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合反應(yīng)，從鹽的種類來分，主要有兩類： 一類是 碳鎓鹽 ，目前常用的為 O(7氮雜苯并三氮唑1基 )二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HATU）、 O（苯并三氮唑 1基 )二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽 （ HBTU）、 O(5氯苯并三氮唑 1基 )二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HCTU）、 O（苯并三氮唑 1基 )二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（ TBTU）、 O(N丁二酰亞胺基 )二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（ TSTU）、 O(Nendo5降莰烯 2,3二碳二酰亞胺 )二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（ TNTU）等。 鎓鹽類的縮合劑法（一） C lNNNNONOOO NNB F4ONNB F4T S T U T N T UNNH A T UP F6NNNONNH B T UP F6NNNONNH C T UP F6NNNONNT B T UB F4NNNNONNH A P y UP F6NNNONNH B P y UP F6NOO? 這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別： HATU 是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價(jià)格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。 HBTU 相對(duì)來說要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。 HCTU活性較高，可以代替 HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的 ClHOBt 中間體。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將 HATU和 HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩?O(7氮雜苯并三氮唑 1基 )二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HAPyU）、 O（苯并三氮唑 1基 )二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（ HBPyU） ,但這些試劑的價(jià)格極其昂貴。 使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，
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