《酰胺的合成》ppt課件-全文預覽
【正文】 再室溫攪拌，否則其會引起氨基酸的消旋化。 目前在藥物化學中用的最多的是 EDCI，其一個主要的特點就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般 EDCI與 HOBt合用（注意 : 這一反應 HOBt一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產(chǎn)率太低）。有時在用 DMAP催化效果不好時，可采用 4PPY，據(jù)相關文獻報道其催化能力要比 DMAP高千倍左右。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（ MsCl），對甲苯磺酰氯（ TsCl）和對硝基苯磺酰氯（ NsCl） , 對硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應。 C t o r t .6 5 %混合酸酐法 (二 ) ? 羰基二咪唑 :應用羰基二咪唑 (CDI)與羧酸反應得到活性較高的酰基咪唑，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時可以分離出來。例如將 a羥基乙酸及芐胺于 90℃ 共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，則生成 a羥基乙?；S胺 : H O C H 2 C O O H + P h C H 2 N H 2 9 0o CH O C H 2 C N H C H 2 P hO混合酸酐法 (一 ) ? 氯甲酸酯 法 :主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐 ,而后再與胺反應得到相應的酰胺。 除去水的方法通常是在反應物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾。 C O O HP hC l C O O E t , N E t3C H C l 3 , 2 0 ~ 5oC , 1 . 5 hN H3( g a s )r t , 3 0 m i n P h N H2O9 1 %OOB n O C H 3C O O H OOB n O C H 3C O N H 2C l C O O C2 H 5 , T E A , T H F , t h e n N H 3 ( g ) 2 0 39。 NNON NM e O T f ( 2 e q . )C H 3 N O 2 , 1 0 o CNNON N O T f 2C B M I T混合 酸酐法 (二 ) N NONNC D IC H2C l2, 0oC , 3 0 m i nOOR C O O HRONNN H2ONHr t , o v e r n i g h tOOR =T B S OH OOO HT B S OH OON ( O M e ) M e1 . C D I , C H2C l22 . H N ( O M e ) M e . H C l9 3 %2 3OC , 3 h r混合酸酐法 (三 ) 磺酰氯： 另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸 磺酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的酰胺。 D C CN C NNN C N. H C lE D C ID I CN C N使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如 4N,N二甲基吡啶（ DMAP）、 1羥基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應的活性酯或活性酰胺，其自身會通過重排成相應的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物 (Path b). H NC NR2R1OROXR XOR NOR3NC N HR2R1OR OR1NRONHOR2X = A c t i v a t o rOHNCORR2NR1N HCNR1R2OROR3R4N HR4P a t h aP a t h bPat haPat hbb y p r o d u c t縮合活化劑 :常用的縮合活化劑有以下幾種，目前 4N,N二甲基吡啶（ DMAP）已被廣泛應用于催化各種?；磻?DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。一般在這一縮合中要加入堿，特別當用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加 23當量的 N甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（ DIEA） , 縮合時以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用 DMF作反應溶劑，再使用該方法進行。 HBTU 相對來說要經(jīng)濟的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。 使用碳鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應的活性酯，以下以 HATU的縮合反應為例，說明其反應機理。如二苯基磷酰氯（ DPPCl）、氰代磷酸二乙酯（ DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（ DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（ MPTA）、 二（ 2氧 3唑烷基）磷酰氯（ BOPCl）等 。 應用 DPPCl為縮合劑合成酰胺：以下反應用 DCC只有 15%的收率 , 但用 DPPCl可以得到 94%收率 : 用 BOPCl為縮合劑合成酰胺： ON HOH OOH NON H 2+O N HOO N HOH Ni P r2 N E t , B O P
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