【正文】 生物相容性試驗。 ，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照 GB18280系列標 準。 對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照 GB18279系列標準。 注冊申請人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期研究確認資料，依據(jù)《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第 1 部分：加速老化試驗指南》（ YY/）對產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗和實時老化試驗的方式驗證其有效期。產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)同時進行。如果首次注冊時提交的是加速老化驗證資料，注冊申請人應(yīng)繼續(xù)實時穩(wěn)定性試驗。當加速老化試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果 為準。 注冊申請人應(yīng)提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國外標準（如 GB/、 GB/、 ISO1160 ASTMF247 ASTMD4169等）對包裝進行分析研究和評價。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能； 包裝材料的毒理學特性； 包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性； 包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性； 包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性； 包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護； 包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性； 包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性； 包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性。 根據(jù)《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（ 2021 年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 75號）的要求，無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學檢測項目，涉及產(chǎn)品生 物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等； 包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。 （八）產(chǎn)品的主要風險需根據(jù) YY/T0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、 滅菌、運輸、貯存、使用等全生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。 根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的臨床應(yīng)用及發(fā)展史，其主要風險包括（但不限于）： 髓內(nèi)釘相關(guān)設(shè)計的風險包括：結(jié)構(gòu)不合理導致的斷裂、生物相容性、感染、固定失效等； 髓內(nèi)釘生產(chǎn)的風險主要包括：錯誤材料的使用、產(chǎn)品加工缺陷（如砂眼）、錯誤部件標記、標簽錯誤、滅菌包裝的密封性、滅菌過程等。已識 別或可預(yù)見導致髓內(nèi)釘臨床使用風險包括：將髓內(nèi)釘用于禁忌癥或不適宜的患者； 安裝時的緊固等操作造成應(yīng)力分布不勻?qū)е碌闹踩胛飻嗔鸦蚴В? 拉力螺釘太強 /太弱的壓力導致骨折不愈合或延遲愈合； 過度使用切削工具，鈍的切削工具的使用； 重復(fù)使用一次性器械等。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)特點及預(yù)期用途，產(chǎn)品的技術(shù)指標主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學性能和無菌性能等。不同注冊申請人的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設(shè)計要求可有所區(qū)別，并根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù) 特點制訂性能指標要求，但不得低于相關(guān)強制性國家標準、行業(yè)標準的要求。具體內(nèi)容可參見 YY0341標準。 主要性能指標包括： 釘?shù)拈L度、直徑； 鎖釘?shù)闹睆健? 合性能。 YY/T16152021《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》在技術(shù)要求中規(guī)定相關(guān)性能指標。 （如適用）。 主釘、鎖定部件以及封帽等組件應(yīng)從上述性能中根據(jù)其適用性分別制定相關(guān)性能指標要求。 （十）同一注冊單元內(nèi)檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽均應(yīng)分別進行檢測。鎖定部件中拉力螺釘、螺旋刀片、骨栓和鎖定螺釘應(yīng)分別進行檢測。如檢測的樣品不是所申報的所有產(chǎn)品，則應(yīng)提供典型性樣品的確定依據(jù)。 （十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)的要求 ，明確產(chǎn)品工藝流程，要求企業(yè)提交工藝流程圖，標明產(chǎn)品關(guān)鍵工序和過程控制點。如：產(chǎn)品的主要工藝有機加工、折彎成型、清洗、包裝、滅菌等工序。 需提供折彎成型、鈦合金產(chǎn)品陽極氧化（如涉及）、清洗和精洗以及滅菌等關(guān)鍵工藝和特殊工序的工藝驗證資料。 、生產(chǎn)場地的相關(guān)信息，如：場地平面圖。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。 （十二）產(chǎn)品臨床評價要求注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 14 號）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。 ，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指 導原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。 選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進行對比，證明二者之間基本等同。與同品種醫(yī)療器械進行對比的內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和 /或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異 性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床試驗數(shù)據(jù)。 ，則應(yīng)嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第 25 號）進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。 開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中需要考慮的因素： 臨床試驗設(shè)計類型建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。 對于常規(guī)設(shè)計的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，鑒于該類產(chǎn)品在實際臨床應(yīng)用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn) 過程中沒有發(fā)生本質(zhì)改變，僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計、表面處理等方面進行改進或僅僅進行仿制，可在臨床試驗設(shè)計中應(yīng)用單組目標值法，即臨床試驗不設(shè)立對照組。 臨床試驗觀察時間臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應(yīng)隨訪至骨折的臨床愈合，至少為 6 個月，也可根據(jù)實際研究內(nèi)容，適當延長觀察時間。應(yīng)在術(shù)后 7 天內(nèi)、 6 周、 12周、 24 周進行臨床隨訪評估。 臨床試驗評價指標及判定標準 主要評價指標主要評價指標以“產(chǎn)品有效率”為主要評價指標，將“產(chǎn)品有效”定義為同時滿足以下要求（ a）骨折愈合 評價標準：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異常活動； 術(shù)后 24 周骨折部位正側(cè)位 X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位 X 線片上可見連續(xù)性骨痂或骨小梁越過骨折線； （ b）術(shù)后 24 周受試產(chǎn)品無變形或斷裂。 次要評價指標有效性指標：（ a）手術(shù)復(fù)位內(nèi)固定后骨折愈合時間； （ b）手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價，如手術(shù)時間，術(shù)中出血量等； 此外，對于關(guān)節(jié)周圍骨折，可納入功能評分評價產(chǎn)品的有效性： ①肱骨骨折采用 constantmurley肩關(guān)節(jié)功能評分； ②股骨轉(zhuǎn)子間骨折采用 Harris髖關(guān)節(jié)功能評分； ③股骨遠端骨折采用 AKS膝關(guān)節(jié)功能評分； ④脛骨遠端骨折采用 Mazur踝關(guān)節(jié)功能評分。 安全性指標：隨訪期間應(yīng)觀察金屬髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件的變形、斷裂、松動，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。 病例選擇 入選標準 年齡范圍：一般為 1880歲的患者； ； ：創(chuàng)傷骨折、骨折后畸形愈合或不愈合； 。 ； 病理性骨折； 骨折伴有嚴重的軟組織損傷； 骨折合并血管損傷； 骨折合并骨筋膜室綜合征； 嚴重骨缺損； 嚴重多發(fā)傷； 研究者通過病史與骨折部位 X線片判斷存在嚴重骨質(zhì)疏松； 全身系統(tǒng)性疾??； 使用化療藥物； 接受放射治療； 系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素； 使用生長因子； 長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用 3個月以上）； 長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用 3個月以上）； 一年內(nèi)有酗酒； 不能保證在骨折愈合期間戒煙； 藥物濫用； 研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）； 拒絕簽署知情同意書等。 受試者退出標準及退出受試者的處理 退出標準①受試者撤回知情同意書； ②研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者； ③受試者死亡； ④受試者失訪； ⑤申辦者要求終止試驗。 退出受試者的處理①記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學 資料和不良事件等； ②將終止試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上； ③對因不良事件而終止試驗的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定； ④醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。 、愈合機理以及手術(shù)方式的不同，建議合理分配上下肢病例的納入比例，下肢占比不應(yīng)低于 50%。 對照產(chǎn)品的選擇（如適用）若選擇隨機對照試驗，對照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認的來源于同一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與試驗產(chǎn)品具有可比性。應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。 樣本量的估算若進行單組目標值試驗，注冊申請人應(yīng)提供樣本量足以評價該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認可的主要評價指標的目標值、受試產(chǎn)品主要評價指標的預(yù)期療效、 I 型誤差α、Ⅱ型誤差β； 所用到的樣本量計算公式； 失訪率的合理估計； 使用的統(tǒng)計軟件； 引用的參考文獻等。若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認可的非劣效界值； 注冊申請人應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學方法及國內(nèi)外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。 人口統(tǒng)計學和基線特征 人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等； 臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術(shù)時間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查 、骨折部位正側(cè)位 X 線檢查，軟組織損傷類型（開放性 /閉合性）、 AO 分型（組、亞組、限定）等； 既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良 (鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等 )、貧血、激素缺乏 (生長激素、甲狀旁腺素等 )、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。 統(tǒng)計分析方法數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說明。 臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符 合方案集和安全集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標缺失值的填補方法（如最差值法等）應(yīng)在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行； 安全性指標的分析應(yīng)基于安全集。 應(yīng)在方案中預(yù)先寫明具體的統(tǒng)計分析方法、統(tǒng)計分析軟件及版本。 對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的 95%可信區(qū)間進行評價。若進行單組目標值試驗，當受試產(chǎn)品主要評價指標的 95%置信區(qū)間下限大于目標值，認為該 臨床驗證成功，即受試產(chǎn)品達到行業(yè)認可的目標。若進行非劣效對照試驗，受試產(chǎn)品與對照產(chǎn)品主要評價指標差值的 95%置信區(qū)間下限大于非劣效界值，認為該臨床驗證成功。 對于同一患者存在兩處骨折的情況，應(yīng)對試驗結(jié)果進行靈敏度分析，即分別對病例（可以隨機選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進行統(tǒng)計分析。 對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系應(yīng)列表描述。 器械，其臨床試驗如符合《接 受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 13 號）中的情形，可按照該路徑提交臨床評價資料，以論證產(chǎn)品的安全性和有效性。 （十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄不良事件的原因包含：斷裂、內(nèi)植入物變形、感染、固定失