【正文】 生物相容性試驗(yàn)。 ，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照 GB18280系列標(biāo) 準(zhǔn)。 對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照 GB18279系列標(biāo)準(zhǔn)。 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期研究確認(rèn)資料，依據(jù)《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 1 部分：加速老化試驗(yàn)指南》（ YY/）對(duì)產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗(yàn)和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)的方式驗(yàn)證其有效期。產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。如果首次注冊(cè)時(shí)提交的是加速老化驗(yàn)證資料，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)。當(dāng)加速老化試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 為準(zhǔn)。 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)（如 GB/、 GB/、 ISO1160 ASTMF247 ASTMD4169等）對(duì)包裝進(jìn)行分析研究和評(píng)價(jià)。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能； 包裝材料的毒理學(xué)特性； 包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性； 包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性； 包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性； 包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)； 包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性； 包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性； 包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性。 根據(jù)《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（ 2021 年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 75號(hào)）的要求，無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)項(xiàng)目包括產(chǎn)品自身性能檢測(cè)和包裝系統(tǒng)性能檢測(cè)兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，涉及產(chǎn)品生 物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。如適用，可采用包裝封口完整性檢測(cè)用于替代無(wú)菌檢測(cè)。后者則包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目。其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等； 包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。 （八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)需根據(jù) YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、 滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等全生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。 根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的臨床應(yīng)用及發(fā)展史，其主要風(fēng)險(xiǎn)包括（但不限于）： 髓內(nèi)釘相關(guān)設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)包括：結(jié)構(gòu)不合理導(dǎo)致的斷裂、生物相容性、感染、固定失效等； 髓內(nèi)釘生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：錯(cuò)誤材料的使用、產(chǎn)品加工缺陷（如砂眼）、錯(cuò)誤部件標(biāo)記、標(biāo)簽錯(cuò)誤、滅菌包裝的密封性、滅菌過(guò)程等。已識(shí) 別或可預(yù)見(jiàn)導(dǎo)致髓內(nèi)釘臨床使用風(fēng)險(xiǎn)包括：將髓內(nèi)釘用于禁忌癥或不適宜的患者； 安裝時(shí)的緊固等操作造成應(yīng)力分布不勻?qū)е碌闹踩胛飻嗔鸦蚴В? 拉力螺釘太強(qiáng) /太弱的壓力導(dǎo)致骨折不愈合或延遲愈合； 過(guò)度使用切削工具，鈍的切削工具的使用； 重復(fù)使用一次性器械等。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及預(yù)期用途，產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學(xué)性能和無(wú)菌性能等。不同注冊(cè)申請(qǐng)人的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設(shè)計(jì)要求可有所區(qū)別，并根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù) 特點(diǎn)制訂性能指標(biāo)要求，但不得低于相關(guān)強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。具體內(nèi)容可參見(jiàn) YY0341標(biāo)準(zhǔn)。 主要性能指標(biāo)包括： 釘?shù)拈L(zhǎng)度、直徑； 鎖釘?shù)闹睆健? 合性能。 YY/T16152021《外科植入物鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》在技術(shù)要求中規(guī)定相關(guān)性能指標(biāo)。 （如適用）。 主釘、鎖定部件以及封帽等組件應(yīng)從上述性能中根據(jù)其適用性分別制定相關(guān)性能指標(biāo)要求。 （十）同一注冊(cè)單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽均應(yīng)分別進(jìn)行檢測(cè)。鎖定部件中拉力螺釘、螺旋刀片、骨栓和鎖定螺釘應(yīng)分別進(jìn)行檢測(cè)。如檢測(cè)的樣品不是所申報(bào)的所有產(chǎn)品，則應(yīng)提供典型性樣品的確定依據(jù)。 （十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)的要求 ，明確產(chǎn)品工藝流程，要求企業(yè)提交工藝流程圖，標(biāo)明產(chǎn)品關(guān)鍵工序和過(guò)程控制點(diǎn)。如：產(chǎn)品的主要工藝有機(jī)加工、折彎成型、清洗、包裝、滅菌等工序。 需提供折彎成型、鈦合金產(chǎn)品陽(yáng)極氧化（如涉及）、清洗和精洗以及滅菌等關(guān)鍵工藝和特殊工序的工藝驗(yàn)證資料。 、生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)信息，如：場(chǎng)地平面圖。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。 （十二）產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)要求注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 14 號(hào)）的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。 ，可按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指 導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分析、評(píng)價(jià)，并按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng)價(jià)報(bào)告。 選擇通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，需首先將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，證明二者之間基本等同。與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比的內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和 /或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對(duì)差異 性在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 ，則應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第 25 號(hào)）進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。 開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究時(shí)，在臨床試驗(yàn)方案制定中需要考慮的因素： 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型建議采用具有良好對(duì)照的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。 對(duì)于常規(guī)設(shè)計(jì)的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，鑒于該類產(chǎn)品在實(shí)際臨床應(yīng)用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn) 過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生本質(zhì)改變，僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面處理等方面進(jìn)行改進(jìn)或僅僅進(jìn)行仿制，可在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗(yàn)不設(shè)立對(duì)照組。 臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應(yīng)隨訪至骨折的臨床愈合，至少為 6 個(gè)月，也可根據(jù)實(shí)際研究?jī)?nèi)容，適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間。應(yīng)在術(shù)后 7 天內(nèi)、 6 周、 12周、 24 周進(jìn)行臨床隨訪評(píng)估。 臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)以“產(chǎn)品有效率”為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，將“產(chǎn)品有效”定義為同時(shí)滿足以下要求（ a）骨折愈合 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：局部無(wú)壓痛及縱向叩擊痛，局部無(wú)異?；顒?dòng)； 術(shù)后 24 周骨折部位正側(cè)位 X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位 X 線片上可見(jiàn)連續(xù)性骨痂或骨小梁越過(guò)骨折線； （ b）術(shù)后 24 周受試產(chǎn)品無(wú)變形或斷裂。 次要評(píng)價(jià)指標(biāo)有效性指標(biāo)：（ a）手術(shù)復(fù)位內(nèi)固定后骨折愈合時(shí)間； （ b）手術(shù)醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評(píng)價(jià)，如手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量等； 此外，對(duì)于關(guān)節(jié)周?chē)钦?，可納入功能評(píng)分評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性： ①肱骨骨折采用 constantmurley肩關(guān)節(jié)功能評(píng)分； ②股骨轉(zhuǎn)子間骨折采用 Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分； ③股骨遠(yuǎn)端骨折采用 AKS膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分； ④脛骨遠(yuǎn)端骨折采用 Mazur踝關(guān)節(jié)功能評(píng)分。 安全性指標(biāo)：隨訪期間應(yīng)觀察金屬髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件的變形、斷裂、松動(dòng)，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。 病例選擇 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡范圍：一般為 1880歲的患者； ； ：創(chuàng)傷骨折、骨折后畸形愈合或不愈合； 。 ； 病理性骨折； 骨折伴有嚴(yán)重的軟組織損傷； 骨折合并血管損傷； 骨折合并骨筋膜室綜合征； 嚴(yán)重骨缺損； 嚴(yán)重多發(fā)傷； 研究者通過(guò)病史與骨折部位 X線片判斷存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松； 全身系統(tǒng)性疾??； 使用化療藥物； 接受放射治療； 系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素； 使用生長(zhǎng)因子； 長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用 3個(gè)月以上）； 長(zhǎng)期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用 3個(gè)月以上）； 一年內(nèi)有酗酒； 不能保證在骨折愈合期間戒煙； 藥物濫用； 研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）； 拒絕簽署知情同意書(shū)等。 受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理 退出標(biāo)準(zhǔn)①受試者撤回知情同意書(shū)； ②研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者； ③受試者死亡； ④受試者失訪； ⑤申辦者要求終止試驗(yàn)。 退出受試者的處理①記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學(xué) 資料和不良事件等； ②將終止試驗(yàn)的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上； ③對(duì)因不良事件而終止試驗(yàn)的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定； ④醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。 、愈合機(jī)理以及手術(shù)方式的不同，建議合理分配上下肢病例的納入比例，下肢占比不應(yīng)低于 50%。 對(duì)照產(chǎn)品的選擇（如適用）若選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的來(lái)源于同一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。 樣本量的估算若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、 I 型誤差α、Ⅱ型誤差β； 所用到的樣本量計(jì)算公式； 失訪率的合理估計(jì)； 使用的統(tǒng)計(jì)軟件； 引用的參考文獻(xiàn)等。若進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照非劣效試驗(yàn)，則需明確對(duì)照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值； 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對(duì)照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算樣本量。 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等； 臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術(shù)時(shí)間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查 、骨折部位正側(cè)位 X 線檢查，軟組織損傷類型（開(kāi)放性 /閉合性）、 AO 分型（組、亞組、限定）等； 既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良 (鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等 )、貧血、激素缺乏 (生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素等 )、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。 統(tǒng)計(jì)分析方法數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書(shū)并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說(shuō)明。 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符 合方案集和安全集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法（如最差值法等）應(yīng)在方案中予以說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行； 安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。 應(yīng)在方案中預(yù)先寫(xiě)明具體的統(tǒng)計(jì)分析方法、統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。 對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的 95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，當(dāng)受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的 95%置信區(qū)間下限大于目標(biāo)值，認(rèn)為該 臨床驗(yàn)證成功，即受試產(chǎn)品達(dá)到行業(yè)認(rèn)可的目標(biāo)。若進(jìn)行非劣效對(duì)照試驗(yàn)，受試產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)差值的 95%置信區(qū)間下限大于非劣效界值，認(rèn)為該臨床驗(yàn)證成功。 對(duì)于同一患者存在兩處骨折的情況，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對(duì)病例（可以隨機(jī)選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系應(yīng)列表描述。 器械，其臨床試驗(yàn)如符合《接 受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 13 號(hào)）中的情形，可按照該路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料，以論證產(chǎn)品的安全性和有效性。 （十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄不良事件的原因包含：斷裂、內(nèi)植入物變形、感染、固定失