毒性作用機(jī)制ppt課件(2)(已改無(wú)錯(cuò)字)
2023-06-04 03:01:31 本頁(yè)面
【正文】 ， 是可逆的 ， 機(jī)體慢慢會(huì)恢復(fù) 。 但不能使復(fù)能劑 ， 用解磷定無(wú)效 ， 反而妨礙解毒 。 共價(jià)結(jié)合（ convalent binding） : ?指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與機(jī)體的一些重要大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合 ， 形成加合物 ， 從而改變核酸 、 蛋白質(zhì) 、 酶 、 膜脂質(zhì)等生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)功能 。 共價(jià)結(jié)合是 不可逆 的 。 ?加合物 (adducts)指活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過(guò)共價(jià)鍵形成的 穩(wěn)定復(fù)合物 。 與蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合 ?化學(xué)毒物與蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合是不可逆的 ，影響了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能 。 如黃曲霉毒素 B1能與白蛋白結(jié)合后 、 使白蛋白喪失了作為載體的功能 。 與核酸分子的共價(jià)結(jié)合 ? 化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物與核酸分子的共價(jià)結(jié)合 ，是研究化學(xué)毒物致癌作用的熱點(diǎn) 。 有研究表明 ，一旦細(xì)胞內(nèi) DNA加合物形成 ， 致癌過(guò)程即已啟動(dòng) ，隨后進(jìn)入促進(jìn)和發(fā)展階段 。 化學(xué)毒物與核酸共價(jià)結(jié)合形成加合物有兩種方式 ， 一種是直接加合 ，如烷化劑 。 另一種是需經(jīng)代謝活化 ， 生成具有活性的代謝物才能結(jié)合 ， 如多環(huán)芳烴類 、 黃曲霉素類 ， 大多數(shù)的化學(xué)物質(zhì)以這種方式結(jié)合 。 ? 靶分子結(jié)構(gòu)的破壞 ?毒物與靶分子形成加合物 、 發(fā)生交聯(lián)和斷鏈改變分子結(jié)構(gòu) 。 如 DNA加合物 ? 靶分子功能的破壞 ?激活或抑制酶的活性 （ 如戒酒硫 ） ? 形成新抗原 ?毒物及其代謝物與蛋白質(zhì)結(jié)合 ， 激發(fā)新的免疫反應(yīng) ， 如藥物引起的狼瘡 。 第三階段：細(xì)胞功能障礙及其導(dǎo)致的毒性 1. 毒物引起細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙 ? 基因表達(dá)的調(diào)節(jié)障礙 ?細(xì)胞分裂異常：形成腫瘤 ， 畸胎 ?細(xì)胞凋亡：組織退化 ， 或畸胎 ?蛋白質(zhì)合成受損 ? 細(xì)胞瞬息活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙 ?特定細(xì)胞正常運(yùn)行的控制是通過(guò)作用于膜受體的信號(hào)分子來(lái)實(shí)現(xiàn)的 。 ?如： Ca2+ ， 細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說(shuō) 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) ?在毒理學(xué)中 ， 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞損傷和死亡與胞內(nèi)鈣濃度增高有關(guān) ， 已發(fā)展成中毒機(jī)制的一種 重要學(xué)說(shuō) ， 細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)紊亂學(xué)說(shuō) ， 即細(xì)胞內(nèi)鈣濃度不可控制地增高 ， 從而產(chǎn)生一系列反應(yīng) ， 導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡 。 ? 在細(xì)胞內(nèi)的鈣有兩種類型 ， 游離的鈣離子和與蛋白質(zhì)結(jié)合的鈣 。 與鈣結(jié)合的蛋白有兩種類型 ， 一是結(jié)合在細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜內(nèi)的蛋白質(zhì)上 ， 二是結(jié)合在可溶性蛋白質(zhì)上 。 激動(dòng)劑刺激引起細(xì)胞Ca2+動(dòng)員 ， 可調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物功能 ， 包括肌肉收縮 、 神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo) 、 細(xì)胞分泌 、 細(xì)胞分化和增殖 。Ca2+在細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起了一種 信使作用 ， 負(fù)責(zé)將激動(dòng)劑的刺激信號(hào)傳給細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)系統(tǒng)或功能性蛋白 。 ? 在細(xì)胞靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)游離的 Ca2+僅為 107mol/L， 而細(xì)胞外液 Ca2+則達(dá) 103mol/L。 當(dāng)細(xì)胞處于興奮狀態(tài) ， 第一信使轉(zhuǎn)遞信息 ， 則細(xì)胞內(nèi)游離 Ca2+迅速增多可達(dá) 105mol/L， 此后再降低至 107mol/L， 完成信息轉(zhuǎn)遞循環(huán) 。 認(rèn)為 Ca2+是體內(nèi)第二信使 。 上述 Ca2+濃度的變化過(guò)程呈穩(wěn)態(tài)狀
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