毒性作用機(jī)制ppt課件(2)-閱讀頁(yè)
2025-05-19 03:01本頁(yè)面
【正文】 靠靜電氫鍵結(jié)合 ， 所以影響較小 ， 是可逆的 ， 機(jī)體慢慢會(huì)恢復(fù) 。 共價(jià)結(jié)合（ convalent binding） : ?指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與機(jī)體的一些重要大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合 ， 形成加合物 ， 從而改變核酸 、 蛋白質(zhì) 、 酶 、 膜脂質(zhì)等生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)功能 。 ?加合物 (adducts)指活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過(guò)共價(jià)鍵形成的 穩(wěn)定復(fù)合物 。 如黃曲霉毒素 B1能與白蛋白結(jié)合后 、 使白蛋白喪失了作為載體的功能 。 有研究表明 ，一旦細(xì)胞內(nèi) DNA加合物形成 ， 致癌過(guò)程即已啟動(dòng) ，隨后進(jìn)入促進(jìn)和發(fā)展階段 。 另一種是需經(jīng)代謝活化 ， 生成具有活性的代謝物才能結(jié)合 ， 如多環(huán)芳烴類(lèi) 、 黃曲霉素類(lèi) ， 大多數(shù)的化學(xué)物質(zhì)以這種方式結(jié)合 。 如 DNA加合物 ? 靶分子功能的破壞 ?激活或抑制酶的活性 （ 如戒酒硫 ） ? 形成新抗原 ?毒物及其代謝物與蛋白質(zhì)結(jié)合 ， 激發(fā)新的免疫反應(yīng) ， 如藥物引起的狼瘡 。 ?如： Ca2+ ， 細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說(shuō) 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) ?在毒理學(xué)中 ， 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞損傷和死亡與胞內(nèi)鈣濃度增高有關(guān) ， 已發(fā)展成中毒機(jī)制的一種 重要學(xué)說(shuō) ， 細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)紊亂學(xué)說(shuō) ， 即細(xì)胞內(nèi)鈣濃度不可控制地增高 ， 從而產(chǎn)生一系列反應(yīng) ， 導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡 。 與鈣結(jié)合的蛋白有兩種類(lèi)型 ， 一是結(jié)合在細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜內(nèi)的蛋白質(zhì)上 ， 二是結(jié)合在可溶性蛋白質(zhì)上 。Ca2+在細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起了一種 信使作用 ， 負(fù)責(zé)將激動(dòng)劑的刺激信號(hào)傳給細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)系統(tǒng)或功能性蛋白 。 當(dāng)細(xì)胞處于興奮狀態(tài) ， 第一信使轉(zhuǎn)遞信息 ， 則細(xì)胞內(nèi)游離 Ca2+迅速增多可達(dá) 105mol/L， 此后再降低至 107mol/L， 完成信息轉(zhuǎn)遞循環(huán) 。 上述 Ca2+濃度的變化過(guò)程呈穩(wěn)態(tài)狀 ， 稱(chēng)為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 。 在細(xì)胞受損時(shí)可導(dǎo)致 Ca2+內(nèi)流增加 ， 或 Ca2+從細(xì)胞內(nèi)貯存部位釋放增加 ，或抑制細(xì)胞膜向外逐出 Ca2+ ， 表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度不可控制的持續(xù)增加 ， 即打破細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) ， 或稱(chēng)為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào) 。 這就是所謂中毒機(jī)制中鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說(shuō) 。 ?（ 2） 鈣依賴(lài)性降解酶的活化 ， 包括蛋白酶 、磷脂酶和核酸內(nèi)切酶 。 ? 鉛一方面與 Ca2+及 CaM結(jié)合 ， 激活 CaCaM依賴(lài)酶系 。 可見(jiàn)鉛的中毒機(jī)制中 Ca2+有重要意義 。 表現(xiàn)為免疫系統(tǒng) 、 雄性生殖系統(tǒng)以及心肌等改變 ， 有的可用鈣調(diào)素拮抗劑來(lái)預(yù)防或減輕損傷作用 。 當(dāng)然 ， 擬除蟲(chóng)菊酪對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)的影響有復(fù)雜的機(jī)制 ，且與其具體化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān) 。 其機(jī)制可能是 CCl4可在肝臟氧化產(chǎn)生自由基 ，后者攻擊 Ca2+ ATPase上的巰基 ， 使酶活性下降；另外 ， Ca2+濃度增加 ， 可激活某些酶 ， 如磷酸化酶 a。 如：殺鼠靈 （ 香豆素 ）抑制肝臟中凝血因子的合成 ， 并不影響肝臟 ， 但可因出血而引起死亡 。 ?慢性組織損傷后 ， 但修復(fù)過(guò)程偏離正確軌道 ， 導(dǎo)致不可控制的增生而不是組織的重建 ， 細(xì)胞增生即可形成腫瘤 ， 而細(xì)胞外間質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生則導(dǎo)致組織纖
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