《毒性作用機制》ppt課件 (2)-全文預覽
【正文】 及細胞器的功能和細胞骨架結(jié)構(gòu) ， 最終激活不可逆的細胞成分的分解代謝過程 。 認為 Ca2+是體內(nèi)第二信使 。 激動劑刺激引起細胞Ca2+動員 ， 可調(diào)節(jié)細胞的多種生物功能 ， 包括肌肉收縮 、 神經(jīng)轉(zhuǎn)導 、 細胞分泌 、 細胞分化和增殖 。 第三階段：細胞功能障礙及其導致的毒性 1. 毒物引起細胞調(diào)節(jié)功能障礙 ? 基因表達的調(diào)節(jié)障礙 ?細胞分裂異常：形成腫瘤 ， 畸胎 ?細胞凋亡：組織退化 ， 或畸胎 ?蛋白質(zhì)合成受損 ? 細胞瞬息活動的調(diào)節(jié)障礙 ?特定細胞正常運行的控制是通過作用于膜受體的信號分子來實現(xiàn)的 。 化學毒物與核酸共價結(jié)合形成加合物有兩種方式 ， 一種是直接加合 ，如烷化劑 。 與蛋白質(zhì)的共價結(jié)合 ?化學毒物與蛋白質(zhì)的共價結(jié)合是不可逆的 ，影響了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能 。 但不能使復能劑 ， 用解磷定無效 ， 反而妨礙解毒 。 第二階段：終毒物與靶分子的反應 1. 靶分子的屬性 ? 實際上所有內(nèi)源分子都是毒物潛在靶分子； ? 最為重要的是生物大分子如：核酸和蛋白質(zhì)； ? 也涉及一些小分子如：膜脂質(zhì) 。 ?堿基損傷 ?活性氧攻擊 DNA的靶位點是腺嘌呤與鳥嘌呤的C8， 嘧啶的 C5與 C6雙鍵 。 ?(b)芳香氨基酸很少出現(xiàn) α除氫 ， 而多 形成羥基衍生物 。 ?② 脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物具有細胞毒性 ， 其中特別有害的是一些不飽和醛類 。 首先與氧自由基反應 ， 生成生育酚自由基 ， 再由抗壞血酸 — GSH氧化還原偶聯(lián)反應而還原 。 例如 ， 維生素 C、維生素 E、 GSH、 尿酸 、 牛磺酸和次?；撬岬?。 可阻斷脂質(zhì)過氧化的鏈鎖反應 。 它們在細胞內(nèi)定位變化很大 ， CuZnSOD存在多種臟器內(nèi)如肝臟 、 紅細胞 ， 而 MnSOD主要在線粒體 。 ? （ 3） 作用半徑短 ， 只與臨近的分子作用 。 ? 在與生物體有關(guān)的自由基中 ， 最主要的是 氧中心自由基 ， 這類自由基持續(xù)不斷地在機體內(nèi)產(chǎn)生 。 可在小腸由硝酸鹽經(jīng)腸道菌還原而成 ， 也可由亞硝酸酯與谷胱甘肽反應產(chǎn)生 。 如乙醛 ?共軛雙鍵通過氧的去電子作用被極化 。 ?終毒物可為機體所暴露的原化學物 （ 母化合物 ） ；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代謝物引起 ， 生物轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物的過程稱為增毒 （ toxication） 或代謝活化 （ metabolic activation） 。 關(guān)于中毒機制的理論和假設較多 ， 例如 ， 細胞鈣穩(wěn)態(tài)學說 、 自由基學說等 。 ?盡管對某些外源化學物毒作用機制進行了深入的研究 ， 但大多數(shù)毒物的毒性作用機制尚未完全闡明 。 ? 終毒物 （ ultimate toxicant） 是指與內(nèi)源靶分子 （ 如受體 、 酶 、 DNA、 微絲蛋白 、 脂質(zhì) ） 相互作用 ，使整體性的結(jié)構(gòu)或功能改變 ， 從而導致毒性作用的物質(zhì) 。形成方式： ?插入的氧原子從外源化學物附著的原子中獲得一個電子 ， 使其具有親電性 。 ?最典型的是： ?氰化物：苦杏仁經(jīng)腸道菌糖苷酶催化水解 ?硒化氫：亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應
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