新藥臨床試驗研究設(shè)計-閱讀頁
2025-02-27 23:05本頁面
【正文】 平 、 檢驗功效 ） 等 ， 根據(jù)統(tǒng)計公式估算 。 在藥物開發(fā)的后期階段 ， 采用活性對照藥的平行試驗進行優(yōu)效性 、 等效性或非劣性評價 ， 需要大樣本量 ， 尤其是非劣性試驗 。 目的 ? 最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度 ， ? 影響受試者的類型和入選速度 ， ? 影響試驗終點的種類 ， ? 影響試驗推論 、 結(jié)果的可信度 、 管理當(dāng)局的可接受性等 。 檢測 “ 絕對 ” 安全性 ， 區(qū)分不良事件是 物還是某些潛在疾病或 “ 背景噪音 ” 所致 。 安慰劑對照試驗的缺點： ? 倫理問題 ， 只限在特定人群小樣本的短期試驗 。 （ 患者可能認(rèn)為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗 。 ? II期的早期的療效探索試驗 。 可檢測對 ” 有效性和安全性 。 活性對照試驗優(yōu)點： ? 倫理或?qū)嶋H的優(yōu)點 ， 減少倫理方面顧慮 ， 打消患者和醫(yī)師的擔(dān)憂 。 活性對照試驗缺點： ? 不能直接評價絕對作用的大小 。 不 同 情 況 下 各 種 對 照 類 型 的 用 途 表格詳見 WORD文檔 設(shè) 盲 （一） 目的 防止由于對治療的了解而在臨床試驗過程中 （ 受試者分配 、 治療 、 受試者對治療態(tài)度 ） 以及對結(jié)果評價時產(chǎn)生的有意和無意的偏倚 。 開放及單盲試驗中最大程度減少偏倚方法 ? 采用中心化隨機方法以不影響受試者的入選 ， ? 臨床評判人員不參與治療 ， 并在評判過程中始終處于盲態(tài) 。 設(shè) 盲 （三） 2. 雙盲 受試者及所有參加臨床試驗的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療 。 3. 多盲 有些雙盲試驗 ， 由于治療效應(yīng)明顯 ， 仍會影響盲態(tài)維持 。 隨 機 化 （一） 在對照試驗中 ， 隨機分配受試者是確保試驗組間的可比性和減少產(chǎn)生選擇偏倚的可能性的較好方法 。 隨 機 化 （二） 2. 區(qū)組隨機 區(qū)組隨機優(yōu)點 ? 有助于增加處理組之間的可比性 ? 能保證各處理組受試者基本相等 ? 在多中心試驗中 ， 也可采用將幾個整的區(qū)組分到一個中心的隨機方法 區(qū)組隨機注意事項 ? 區(qū)組大小適當(dāng) ， 太大使各組不均衡 ， 太小易造成對區(qū)組終末的可預(yù)測性研究者及其他有關(guān)人員應(yīng)對區(qū)組大小保持盲態(tài) 研 究 設(shè) 計 類 型 （一） 平行組設(shè)計 交叉設(shè)計 析因設(shè)計 成組序貫設(shè)計 研 究 設(shè) 計 類 型 （二） 1. 平行組設(shè)計 ? 驗證性臨床試驗常采用平行組對照設(shè)計 ? 受試者隨機分配到二個或多個組中的一個 ? 這種設(shè)計最有效 ， 有明確的有效性結(jié)果 ? 采用隨機化及盲法 ， 保證試驗組和對照組的所有基線值以及其他可能影響結(jié)果的有關(guān)變量基本相似 。 ? 可減少受試者 。 使用上有局限性 。 試 驗 目 標(biāo) 1. 優(yōu)效性比較 ? 安慰劑對照試驗 ? 陽性藥物對照試驗 ? 劑量 反應(yīng)關(guān)系試驗 2. 等效性或非劣性比較： ? 非專利產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的生物等效性試驗 ? 與陽性對照藥物的臨床等效性試驗 ? 與陽性對照藥物的臨床非劣性試驗 ? 試驗藥品的不同劑量比較 ， 或與標(biāo)準(zhǔn)藥品的不同劑量的比較 觀 察 指 標(biāo) 1. 有效性 ? 主要變量 （ 目標(biāo)變量 、 主要終點 ） ? 次要變量 ? 替代變量 （ 間接變量 ） ? 復(fù)合變量 2. 安全性 ? 預(yù)期不良事件 ? 嚴(yán)重不良事件 ? 實驗室檢查 ? 生命體征 、 心電圖 ? 研究藥品毒性相關(guān)的特殊檢查 主 要 變 量 （目標(biāo)變量、主要終點） ? 試驗的主要目的為提供與有效性相關(guān)的證據(jù) ，主要變量通常是一個有效性變量 。 ? 主要變量也是估計樣本量時的一個重要因素方案中要說明選擇主要變量的理由 。 ? 次要變量的數(shù)目應(yīng)有限 ， 用于回答試驗中有限的幾個問題 。 ? 如果間接變量是臨床療效可靠的預(yù)測指標(biāo)時 ， 可用作主要變量 。 常見于治療精神疾病時使用精神衛(wèi)生評分量表或關(guān)節(jié)病的評分尺度 。 （ 療效分析及安全性分析采用統(tǒng)計學(xué)方法的理由均要說明 ） 人體耐受性試驗（一） ? 單劑量劑量遞增試驗 ? 多劑量劑量遞增試驗 ? 一般采用開放試驗 ? 采用隨機化和盲法 ， 有利于對耐受性試驗做出正確判斷 人體耐受性試驗（二） 受試對象 ? 一般選擇健康成人志愿者； ? 婦科藥物及女性避孕藥 女性；男科疾病藥物及男性避孕藥 男性； ? 慢性病長期使用的藥物 輕癥患者； ? 細(xì)胞毒性抗癌藥 主要臟器功能無明顯障礙的癌癥患者 。 ? 同類藥的最大劑量 。 ? 毒性小的藥物組間距離可大一些 。 ? 各劑量組按順序進行 ， 觀察到無任何反應(yīng)后 ， 方可進行下一個劑量組的試驗 。 給藥次數(shù) ? 一般采用劑量遞增的單次給藥； ? 對于需長期服用的新藥還應(yīng)進行多次給藥的耐受性試驗； ? 抗癌藥至少使用 1~2個療程 。 ? 根據(jù)藥物的特點可增加觀察指標(biāo) ， 例如頭孢菌素測定與出凝血有關(guān)的指標(biāo) 。 觀察時間 ? 一般住院至少觀察藥物的 5個半衰期 ， 以后每日訪視一次 ， 共 6~7天 。 人體耐受性試驗（七） 試驗結(jié)束的指標(biāo) ? 最大劑量仍未出現(xiàn)任何反應(yīng)時 ， 可結(jié)束試驗； ? 劑量遞增過程中出現(xiàn)某種不良反應(yīng) ， 應(yīng)終止試驗； ? 對于抗癌藥，應(yīng)到出現(xiàn)尚可耐受的限制性毒性反應(yīng)，應(yīng)終止試驗。 ? 推薦臨床試驗給藥劑量 。 單劑量人體藥代動力學(xué)試驗（一） 受試對象 ? 一般選擇健康成人志愿者； ? 婦科藥物及女性避孕藥 女性；男科疾病藥物及男性避孕藥 男性； ? 慢性病長期使用的藥物 輕癥患者； ? 細(xì)胞毒性抗癌藥 主要臟器功能無明顯障礙的癌癥患者 。 ? 空腹給藥 ， 臨床治療擬用的給藥途徑 。 ? 收集 2448小時尿液和糞便 。 ? Cmax、 Tmax、 AUC、 t1/ Vd、 Cl、 Ke、Ka等參數(shù) 。 單劑量人體藥代動力學(xué)試驗（四） ? 試驗報告主要內(nèi)容 ? 試驗設(shè)計 ? 測定的方法學(xué)驗證 ? 符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的說明 ? 受試者基線值 ? 藥代動力學(xué)參數(shù)計算及特征。 ? 推薦臨床用藥劑量和用藥
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