【正文】 出料口 PV13設備主體 PV14計量分裝機軟連接 PV159. 清洗品種的評估 產(chǎn)品清單產(chǎn)品名稱 規(guī)格 最低日治療劑量 最大劑量 溶解性（水） LD50（ mg/kg）乳酸司帕沙星 100mg 100mg 1200mg微溶(1～10mg/ml)枸櫞酸鉍鉀 110mg 400mg 400mg極易溶解(＞1000mg/ml)7050 回收率清單取樣方法 材質(zhì) 回收率擦拭法 316L 不銹鋼 %通過對產(chǎn)品的溶解度和回收率進行對比，確認目標殘留物為乳酸司帕沙星，為最大限度的降低污22 / 42染風險，最終擦拭法以 316L 不銹鋼為基準計算。擦拭過程中要求聚乙烯四氟框范圍內(nèi)都要擦到（見下圖） 。 沖淋法取樣設備在正常清洗完畢后，再采用清洗溶液來沖洗，直接接取淋洗液測試。 棉簽法取樣用棉簽在清洗后的設備表面進行擦拭，用 55cm2 聚四氟乙烯框作為取樣范圍，在擦拭過程中用棉簽蘸少量生理鹽水首先橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)棉簽再縱向擦拭，注意在擦拭時棉簽一定沿一個方向擦拭，不可來回擦拭。擦完后棉簽放入具塞三角瓶中用緩沖溶液溶解測試。淋洗法微生物取樣在淋洗完成后在設備中加入一定量的工藝用水，沖淋液體積必須小于最小生產(chǎn)批量。對于設備部件的化學沖淋樣品，編號按照正常工藝流程，對設備各個取樣點進行編排，編號順序為 RC–PV01（取樣點編號） –批號。對于設備部件的微生物沖淋樣品，編號按照正常工藝流程，對設備各個取樣點進行編排，編號順序為 RM–PV01（取樣點編號）–批號。11. 可接受標準已經(jīng)建立目視檢查 SOP。檢查過程中，可用燈照輔助檢查。比較兩者的大小，選較小的值作為控制限度。計算公式如下：MAR[mg]=LHDP [mg] x BSS [g]/（MDS[g] x1000）MAR：最大殘留量1000：安全因子（SF） ，取口服給藥的安全系數(shù) SF=1000LHDP：上一批產(chǎn)品人用最低藥理劑量（100mg）BSS：下一批產(chǎn)品批量（285kg）MDS：下批產(chǎn)品劑量（1200mg） 10ppm 標準在其它產(chǎn)品中含其它任何產(chǎn)品的殘留量不得高于 10ppm。24 / 42 其它本車間不使用清洗劑，僅用水進行清洗，故不考察清洗劑殘留。淋洗法微生物殘留取樣在淋洗完成后在設備中加入一定量的工藝用水，沖淋液體積必須小于最小生產(chǎn)批量。測試結果應≤100CFU/ml。12. 分析方法確定用于測定殘留或污染物的分析方法的特性和敏感性。這只是表示在樣品中不存在大于分析方法的靈敏度或檢測極限等級的污染物。分析方法驗證應該在清洗驗證執(zhí)行前完成?？紤]不同人員操作的差異性，取樣操作應經(jīng)過嚴格培訓并能嚴格遵守規(guī)程的人員進行，同時為保證樣品應具有較好的重現(xiàn)性，取樣操作應由完成回收率實驗的人進行操作?；厥章蕦嶒炘诖朔桨高M行前必須完成，應由同一個人至少進行 3 次操作，應大于或等于 50％，三次結果的 RSD 應不大于20%，為確保產(chǎn)品的安全性，在計算殘留量時應以最低的回收值代入，即算得最大可能殘留量?？紤]到最差條件，如果可能，可以安排不同的操作人員進行驗證，而這些人員是以后要進行實際操作的。25 / 4214. 清洗驗證過程中的注意事項和責任分工? 車間崗位人員按照相應 SOP 清洗設備，并由 QA 監(jiān)督確認。? 取樣人員事先準備好取樣工具，接到通知后取樣。? 化學樣取回后進行測試。工作內(nèi)容 責任人姓名 部門 備注微生物取樣工具準備化學取樣工具準備微生物殘留取樣化學殘留取樣分析試驗的準備微生物試驗的準備化學殘留測試微生物殘留測試設備清洗15. 監(jiān)控及再驗證階段對已驗證并投入運行的清潔方法進行監(jiān)控，對清潔方法的變更實行變更管理，根據(jù)監(jiān)測的結果來看各種生產(chǎn)活動中，所采用的清潔方法能達到的實際效果，以確定再驗證的周期。以下列舉幾種變更情況，但實際生產(chǎn)過程中并不局限于這些情況。編號 名稱1 人員確認2 先決條件確認3 文件確認4 儀器儀表檢查5 清洗過程確認6 目視檢查結果確認7 棉簽法化學取樣檢測8 淋洗法化學取樣檢測9 淋洗法微生物取樣檢測27 / 4217. 人員確認在清洗驗證開始前，本方案涉及的所有人員必須簽字確認。在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差?？山邮軜藴书_始執(zhí)行本測試之前，所有的先決條件必須得到滿足。培訓要確保測試人員熟悉本方案，能夠準確地執(zhí)行本方案而不會產(chǎn)生錯誤。確認報告填寫“確認報告2.”。 文件確認目的檢查確認與清洗驗證相關的所有設備的清洗標準操作程序已經(jīng)得到批準，分析方法驗證報告已經(jīng)批準，與驗證相關的所有分析檢測標準操作程序已經(jīng)得到批準。負責執(zhí)行流程的人員受過培訓，而且培訓記錄被歸檔。分析方法驗證報告已經(jīng)得到批準，并記錄編號。確認分析方法驗證報告中所有項目已經(jīng)完成，沒有偏差發(fā)生或偏差已經(jīng)解決，不影28 / 42響清洗驗證的進行。在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。可接受標準所有的測試儀器使用適當?shù)目勺匪莸臉藴蔬M行校驗。程序在下表中列出所有測試用儀器儀表和系統(tǒng)的關鍵儀表，并附上校驗證書。檢查儀器的校驗數(shù)據(jù)，確認儀器使用適當?shù)目勺匪莸臉藴蔬M行校驗。在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。可接受標準所有清洗步驟按照 SOP 執(zhí)行，且無偏差。程序設備清洗開始前，對清洗的設備 SOP 內(nèi)容進行確認，確保清洗每一步程序都按照SOP 執(zhí)行。確認報告填寫“確認報告5.”。29 / 42 目視檢查結果確認目的確認設備清洗結束后，設備部件表面目視無殘留。程序設備清洗結束后，對清洗的設備部件進行目視檢查，在光照良好的條件下檢查所有可視之處。確認報告填寫“確認報告6.”。 棉簽法化學取樣檢測目的收集棉簽法取樣的樣品化學項目檢測數(shù)據(jù)。程序棉簽法取樣設備為：搖擺式顆粒機、快速整粒機、提升混合機以及工器具。根據(jù)預先確定的設備取樣點位置，用棉簽法進行取樣，記錄取樣人及取樣日期；對樣品進行處理并檢測；記錄檢測結果并判斷是否符合要求。在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差?？山邮軜藴蕷埩粝薅刃∮?。殘留限度計算公式：[最大殘留量（ug）/總接觸面積（cm 2）]最大殘留量：2850 mg；棉簽法取樣面積： m2；總接觸面積： m2。根據(jù)預先確定的設備位置，用淋洗法進行取樣，記錄取樣人及取樣日期；對樣品進行處理并檢測；記錄檢測結果并判斷是否符合要求。在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。可接受標準微生物限度為 100CFU/ml。根據(jù)預先確定的設備，用淋洗法進行取樣，記錄取樣人及取樣日期；對樣品進行處理并檢測；記錄檢測結果并判斷是否符合要求。在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。每個偏差都要給予一個唯一的編號并記錄在偏差報告里。20. 附件清單在下表中記錄所有附在本方案中的文件附件清單附件號 名稱 備注1 確認報告 1（人員確認）2 確認報告 2（先決條件確認）3 確認報告 3（文件確認）4 確認報告 4（儀器儀表檢查）5 確認報告 5（清洗過程確認）6 確認報告 6（目視檢查結果確認）7 確認報告 7（棉簽法化學取樣檢測）8 確認報告 8（淋洗法化學取樣檢測）9 確認報告 9（淋洗法微生物取樣檢測）10 偏差清單33 / 42附件 1確認報告 1人員確認附件 2確認報告 2先決條件確認姓名 簽名 公司 職務 日期可接受標準 確認符合性 偏差號本方案涉及的所有人員均已簽字確認 □ 是 □ 否備注：結論執(zhí)行人/日期 復核人/日期確認項目 可接受標準 確認符合性 偏差號34 / 42人員培訓 已經(jīng)對人員進行了培訓 □ 是 □ 否IQ/OQ/PQ 確認報告 IQ/OQ/PQ 確認報告已批準生效 □ 是 □ 否本方案狀態(tài) 本方案已批準 □ 是 □ 否備注：結論執(zhí)行人 /日期 復核人/日期35 / 42附件 3確認報告 3文件確認確認項目 可接受標準 確認符合性 偏差號113 車間結晶罐清潔規(guī)程 所提供的文件應完整、準確，已經(jīng)得到批準 □ 是 □ 否113 車間離心機清潔規(guī)程 所提供的文件應完整、準確，已經(jīng)得到批準 □ 是 □ 否113 車間生產(chǎn)用工具、器具清潔規(guī)程 所提供的文件應完整、準確，已經(jīng)得到批準 □ 是 □ 否113 車間粉體系統(tǒng)清潔規(guī)程 所提供的文件應完整、準確，已經(jīng)得到批準 □ 是 □ 否乳酸司帕沙星分析方法驗證報告所提供的文件應完整、準確，已經(jīng)得到批準，無偏差發(fā)生或偏差已經(jīng)解決