細(xì)胞程序性死亡與細(xì)胞衰老-閱讀頁(yè)
2025-02-05 18:55本頁(yè)面
【正文】 Caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡 : 凋亡誘導(dǎo)因子 ,限制性內(nèi)切核酸酶 G 細(xì)胞凋亡的調(diào)控 ? 細(xì)胞中存在 Caspase抑制因子 ,能夠直接與 Caspase活性分子結(jié)合 , 阻止對(duì)底物的切割作用 ? 細(xì)胞存活因子 (有絲分裂原和生長(zhǎng)因子 )NFkB,抗凋亡 ,促存活 .p53, 促凋亡 ? 病毒抑制凋亡 （二）細(xì)胞壞死 ? 是細(xì)胞受到急性強(qiáng)力傷害時(shí)立即出現(xiàn)的反應(yīng)。 ? 繼而溶酶體破裂 ,細(xì)胞內(nèi)容物流出 , 引起炎癥。 （三）細(xì)胞自噬 ? 個(gè)體遭遇營(yíng)養(yǎng)危機(jī)時(shí)，是細(xì)胞凋亡的一種補(bǔ)充途徑 二 .植物細(xì)胞與酵母細(xì)胞的程序性死亡 衰老 （ aging， senescence， senility） ：又稱老化 ， 通常指生物發(fā)育成熟后 ， 在正常情況下隨著年齡的增加 ，機(jī)能減退 ， 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性下降 ， 結(jié)構(gòu)中心組分退行性變化 ， 趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象 。 生命要不斷的更新 ， 種族要不斷的繁衍 。 至少?gòu)募?xì)胞水平來(lái)看 ， 死亡是不可避免的 。 cell senescence） 一、早期的細(xì)胞衰老研究（細(xì)胞“不死性”觀點(diǎn)） 100年前，魏斯曼曾提出種質(zhì)不死而體質(zhì)會(huì)衰老和死亡的學(xué)說(shuō)（將原生動(dòng)物的衰老除外），但原生動(dòng)物的“不死性”也是不成立的，因?yàn)樾录?xì)胞中存在著老化的結(jié)構(gòu)成分。（后來(lái) Hayflick認(rèn)為 Carrel每次向培養(yǎng)基中加入的雞胚提取物中可能混有新鮮的細(xì)胞） 20世紀(jì) 4050年代， L系小鼠細(xì)胞和 Hela細(xì)胞系的建立使細(xì)胞不死性的觀點(diǎn)更加鞏固。 Hayflick界限：細(xì)胞 ,至少是體外培養(yǎng)的細(xì)胞，不是不死的，而是有一定壽命的，它們的增殖能力不是無(wú)限的，而是有一定的界限。 Moorhead報(bào)告：人成纖維細(xì)胞培養(yǎng)只能傳代 40～ 60次。 ? 細(xì)胞的增殖能力和供體的壽命正相關(guān) ： ? Hayflick：胎兒的肺成纖維細(xì)胞可傳 50代，成人的只能傳 20代。 ? Goldstein：兒童早老癥（ HutchinsonGilford Syndrome）患者的成纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)只能傳代 2～ 4次（壽命只有1218歲）。 Werner39。 Werner39。（培養(yǎng)環(huán)境相同） ? 細(xì)胞核 決定了細(xì)胞衰老： Wright amp。 三、細(xì)胞在體內(nèi)條件下的衰老 在機(jī)體內(nèi)，細(xì)胞的衰老和死亡是常見(jiàn)的現(xiàn)象，甚至在個(gè)體發(fā)育的早期也會(huì)發(fā)生； 衰老動(dòng)物體內(nèi)，細(xì)胞分裂速度顯著減慢，其原因主要是 G1期明顯延長(zhǎng)； 衰老個(gè)體內(nèi)的環(huán)境因素影響了細(xì)胞的增殖和衰老； 四、細(xì)胞衰老的特征 形態(tài)變化 ? 細(xì)胞核 ? 體積增大；核膜內(nèi)折；染色質(zhì)固縮化 ? rER減少（尼氏體消失） ? 線粒體數(shù)量減少，體積增大 ? 致密體 dense body積累 ? 又叫脂褐質(zhì)、 老年色素 、殘?bào)w、血褐質(zhì)等。 ? 間隙連接減少，組成間隙連接的膜內(nèi)顆粒聚集體變小。 60年代起開(kāi)始出現(xiàn)的一系列衰老理論： 氧化性損傷學(xué)說(shuō)（自由基理論） Harman 50年代（ 1956）提出。 正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶 (SOD)、過(guò)氧化氫酶 (CAT)等。 超級(jí)表達(dá) SOD和過(guò)氧化氫酶的轉(zhuǎn)基因果蠅的壽命延長(zhǎng)了34%。 反例：將小鼠的谷胱苷肽過(guò)氧化物酶或 SOD酶剔除一種，并未引起細(xì)胞衰老的加速。端粒長(zhǎng)度隨細(xì)胞衰老過(guò)程而逐漸縮短，但端粒酶卻可維持端粒的長(zhǎng)度。 實(shí)驗(yàn)證據(jù) 2： 1998， Wright等人，將人的端粒酶基因轉(zhuǎn)入人的 2n的體細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞端粒長(zhǎng)度增加，分裂旺盛，細(xì)胞衰老指標(biāo)的酶含量降低，細(xì)胞壽命延長(zhǎng) 20代。 疑問(wèn) 2： 某些小鼠終生具有較長(zhǎng)的端粒，但壽命并無(wú)明顯延長(zhǎng)；剔除其短粒酶基因后也未表現(xiàn)出早衰癥狀。 rDNA與衰老：酵母染色體外 rDNA 環(huán)（ ERC）的積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。 1994年， Kennedy等在酵母中發(fā)現(xiàn)： Sir plex的變異導(dǎo)致其由端粒等處向核仁轉(zhuǎn)移，伴隨著細(xì)胞壽命的延長(zhǎng)。 SGS1基因、 WRN基因與衰老 SGS1基因（酵母）和 WRN基因（人類(lèi)）同源 ,編碼 DNA解旋酶，是保證細(xì)胞正常的生命周期所必需的，突變會(huì)引發(fā)DNA復(fù)制障礙，引起衰老的提前發(fā)生和壽命的縮短。 WRN突變引發(fā)早老癥。不良環(huán)境會(huì)使幼蟲(chóng)進(jìn)入一種稱為 dauer幼蟲(chóng)的階段，可延續(xù) 6個(gè)月。 線粒體 DNA與衰老 80年代， Cummings等人提出， mtDNA突變積累與細(xì)胞衰老有關(guān)；電子傳遞鏈?zhǔn)茏琛? 大腦的衰老中心：近年來(lái)， Franks， Finch等，提出在大腦存在一個(gè)“衰老控制中心”，這就是神經(jīng)內(nèi)分泌軸（下丘腦 — 垂體 — 內(nèi)分泌系統(tǒng)） → 調(diào)控機(jī)體各種生理功能。
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