細胞程序性死亡與細胞衰老-資料下載頁
2025-01-21 18:55本頁面
【正文】 衰老個體內(nèi)的環(huán)境因素影響了細胞的增殖和衰老； 四、細胞衰老的特征 形態(tài)變化 ? 細胞核 ? 體積增大；核膜內(nèi)折；染色質(zhì)固縮化 ? rER減少（尼氏體消失） ? 線粒體數(shù)量減少，體積增大 ? 致密體 dense body積累 ? 又叫脂褐質(zhì)、 老年色素 、殘體、血褐質(zhì)等。 ? 來自溶酶體和線粒體 ? 膜系統(tǒng)：流動性下降，常處于凝膠相或固相。 ? 間隙連接減少，組成間隙連接的膜內(nèi)顆粒聚集體變小。 分子水平的變化 衰老細胞會出現(xiàn)脂類、蛋白質(zhì)和 DNA等細胞成分損傷，細胞代謝能力降低 五、細胞衰老的分子機制（原因及假說） 90年代以來，細胞衰老分子機制研究的重大進展：單基因的突變導致壽命的顯著延長；端粒和端粒酶與細胞衰老關(guān)系的發(fā)現(xiàn)等。 60年代起開始出現(xiàn)的一系列衰老理論： 氧化性損傷學說（自由基理論） Harman 50年代（ 1956）提出。認為代謝過程中產(chǎn)生的活性氧基團或分子（ reactiveoxygenspecies,ROS）引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸分子的氧化性損傷的累積，引起細胞功能的多方面異常。 正常細胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶 (SOD)、過氧化氫酶 (CAT)等。 根據(jù)該理論：清除 ROS，就可以減緩衰老。 超級表達 SOD和過氧化氫酶的轉(zhuǎn)基因果蠅的壽命延長了34%。將人的 SOD基因轉(zhuǎn)入果蠅體內(nèi)，其壽命延長一倍。 反例：將小鼠的谷胱苷肽過氧化物酶或 SOD酶剔除一種，并未引起細胞衰老的加速。 端粒與衰老 Harley,1990發(fā)現(xiàn)端粒的長度確實與衰老有著密切的關(guān)系，提出細胞衰老的“有絲分裂鐘”學說。端粒長度隨細胞衰老過程而逐漸縮短，但端粒酶卻可維持端粒的長度。 實驗證據(jù) 1： 1990， Harley等人發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)端粒長度隨人的年齡增長而縮短；體外培養(yǎng)的細胞中，端粒長度隨分裂次數(shù)增加而減小。 實驗證據(jù) 2： 1998， Wright等人，將人的端粒酶基因轉(zhuǎn)入人的 2n的體細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞端粒長度增加，分裂旺盛，細胞衰老指標的酶含量降低，細胞壽命延長 20代。 疑問 1： 1998， Carman， 2n倉鼠的胚細胞，始終表達端粒酶，端粒長度恒定，但 20～ 30代后仍進入衰老。 疑問 2： 某些小鼠終生具有較長的端粒，但壽命并無明顯延長；剔除其短粒酶基因后也未表現(xiàn)出早衰癥狀。 。 rDNA與衰老：酵母染色體外 rDNA 環(huán)（ ERC）的積累，導致細胞衰老。 沉默信息調(diào)節(jié)蛋白復合物與衰老： Sir plex（ silencing information regulator plex）存在于異染色質(zhì)區(qū)，其作用在于阻斷所在位點 DNA轉(zhuǎn)錄。 1994年， Kennedy等在酵母中發(fā)現(xiàn)： Sir plex的變異導致其由端粒等處向核仁轉(zhuǎn)移，伴隨著細胞壽命的延長。核仁沉默與壽命延長有關(guān)。 SGS1基因、 WRN基因與衰老 SGS1基因（酵母）和 WRN基因（人類）同源 ,編碼 DNA解旋酶，是保證細胞正常的生命周期所必需的，突變會引發(fā)DNA復制障礙，引起衰老的提前發(fā)生和壽命的縮短。 sgs1突變體壽命明顯短于野生型（平均 :） 。 WRN突變引發(fā)早老癥。 發(fā)育程序與衰老 線蟲的研究發(fā)現(xiàn)：一般線蟲在幼蟲期持續(xù) 4天，然后達到性成熟并進入成蟲期，延續(xù)數(shù)周后衰老死亡。不良環(huán)境會使幼蟲進入一種稱為 dauer幼蟲的階段，可延續(xù) 6個月。Daf age daf16基因與 dauer幼蟲的形成有關(guān)。 線粒體 DNA與衰老 80年代， Cummings等人提出， mtDNA突變積累與細胞衰老有關(guān)；電子傳遞鏈受阻。 衰老因子積累說，亦稱“蛋白質(zhì)合成差錯成災說” Megbegeeb（ 1962） el（ 1973）提出，認為有缺陷的酶 → 干擾復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平 → 錯誤積累 → 直至成災 基因調(diào)節(jié) —— Smith假說 衰老細胞 +年輕細胞 → 異質(zhì)雙核細胞（年輕細胞核 DNA合成受抑制） 衰老細胞 +Hela細胞 → 異核體（衰老細胞被誘導合成DNA） 說明：衰老細胞產(chǎn)生了 DNA合成抑制劑，穿過胞質(zhì)，影響正常年輕細胞核中 DNA合成； Hela細胞則不受這種抑制劑的影響，相反，它們產(chǎn)生 DNA合成起始因子，并誘導衰老細胞核的 DNA合成。 大腦的衰老中心：近年來， Franks， Finch等，提出在大腦存在一個“衰老控制中心”，這就是神經(jīng)內(nèi)分泌軸（下丘腦 — 垂體 — 內(nèi)分泌系統(tǒng)） → 調(diào)控機體各種生理功能。 小結(jié)：近 20年來，細胞衰老的研究取得了長足的進步，但離開真正揭示細胞衰老的本質(zhì)，還要走很長的路。
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