【正文】 能的變化，對(duì)甲狀腺激素發(fā)生抵抗或不敏感。還有甲狀腺激素受體后作用發(fā)生障礙，也可引起甲狀腺激素抵抗綜合征。至今為止只有極少數(shù)的患者被確認(rèn)為甲狀腺激素ɑ受體基因突變，這些患者的甲狀腺激素和促甲狀腺激素水平一般正常，但臨床上有甲狀腺功能減退癥的表現(xiàn)、生長遲緩和便秘等。有研究報(bào)道在同一個(gè)家族中攜帶相同甲狀腺激素223。一般在兒童時(shí)期，常表現(xiàn)為發(fā)育停滯、生長遲緩、身材矮小、反復(fù)的耳部感染、注意力不集中和學(xué)習(xí)困難等。故治療方法也大不相同。 抗甲狀腺藥物治療一般并不主張，因?yàn)槿藶榈亟档脱蠺T4水平，可能加重甲狀腺功能減退的表現(xiàn)，促進(jìn)甲狀腺腫加重，并促進(jìn)TSH分泌增多與垂體分泌TSH細(xì)胞的增生與肥大，尤其是兒童甲狀腺機(jī)能減退對(duì)生長發(fā)育不利。全身性甲狀腺激素不敏感型患者一般不需甲狀腺素治療，針對(duì)甲狀腺功能減退型可采用甲狀腺激素治療。對(duì)于外周組織的甲狀腺激素不敏感型應(yīng)給予較大劑量的甲狀腺素制劑可使病情好轉(zhuǎn)。糖皮質(zhì)激素治療可減少TSH對(duì)TRH的興奮反應(yīng)，但甲狀腺激素不敏感綜合征患者是否有反應(yīng)，尚無統(tǒng)一意見。5，鑒別診斷應(yīng)排除Graves病、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、遺傳性和獲得性甲狀腺結(jié)合球蛋白增多癥、垂體瘤TSH分泌異常綜合征、克汀病或某些Pendred綜合征等。另外，Graves’病患者的TRAb呈陽性且高滴度，而甲狀腺激素抵抗綜合征患者的TRAb則為陰性。分泌TSH增多的垂體性甲狀腺功能亢進(jìn)，其TSH可不受T3及T4的反饋性抑制，也不受TRH興奮作用的調(diào)節(jié)，多為自主性調(diào)節(jié)與分泌，故腦CT掃描及MRI蝶鞍檢查均可發(fā)現(xiàn)垂體瘤或微腺瘤，故影像學(xué)特征可資鑒別。甲狀腺腫耳聾綜合征(pendred syndrome)患者具有三大特征，即家族性甲狀腺腫、先天性神經(jīng)性耳聾及高氯酸鹽釋放試驗(yàn)陽性，屬常染色體隱性遺傳性疾病，主要缺陷是甲狀腺中過氧化酶缺乏或減少，造成甲狀腺激素合成不足，發(fā)生代償性甲狀腺腫，甲狀腺功能可為正常，其吸131Ⅰ試驗(yàn)可有中度亢進(jìn)表現(xiàn)，與甲狀腺激素不敏感綜合征的表現(xiàn)不同。FT4升高伴正?；蛏叩腡SH情況還見于甲狀腺素替代治療、急性疾病的間歇期和藥物影響（如胺碘酮和肝素等）等。如果用分子生物學(xué)方法證明甲狀腺激素受體基因有突變或甲狀腺激素受體親和力下降，則更有利于本病的診斷。二，臨床精粹1，甲狀腺激素通過結(jié)合特異性細(xì)胞核甲狀腺激素受體發(fā)揮作用。2，甲狀腺激素抵抗綜合征根據(jù)其發(fā)病及臨床表現(xiàn)可分為3種類型：全身性不敏感型、選擇性垂體不敏感型和選擇性周圍細(xì)胞不敏感型。4，甲狀腺激素抵抗綜合征多發(fā)生于青少年及兒童，:1。受體基因突變所致）。還有甲狀腺激素受體后作用發(fā)生障礙，也可引起甲狀腺激素抵抗綜合征。6，在甲狀腺激素抵抗綜合征的臨床表型和甲狀腺激素受體基因突變的位點(diǎn)和類型之間并沒有明確的關(guān)聯(lián)性。8，甲狀腺激素抵抗綜合征目前常用的治療方法包括：抗甲狀腺藥物治療、甲狀腺激素治療、糖皮質(zhì)激素治療、多巴胺激動(dòng)藥和生長抑素類藥物治療等。全身性甲狀腺激素不敏感型患者一般不需甲狀腺素治療，針對(duì)甲狀腺功能減退型可采用甲狀腺激素治療。10，糖皮質(zhì)激素治療可減少TSH對(duì)TRH的興奮反應(yīng)，但甲狀腺激素不敏感綜合征患者是否有反應(yīng)，尚無統(tǒng)一意見。12，鑒別診斷應(yīng)排除Graves病、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、遺傳性和獲得性甲狀腺結(jié)合球蛋白增多癥、垂體瘤TSH分泌異常綜合征、克汀病或某些Pendred綜合征等。13，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展和診斷水平的提高，甲狀腺激素不敏感綜合征與其他疾病的鑒別診斷主要靠分子生物學(xué)技術(shù)，從分子生物學(xué)水平上證實(shí)甲狀腺激素受體、受體后及其基因結(jié)構(gòu)異常與缺陷，證實(shí)它是一種典型的受體病最為重要。其中，垂體TSH分泌型腫瘤十分少見，占垂體腫瘤的比例約2%。臨床表現(xiàn)上除了甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀和體征如心悸不安、心律失常、體重減輕、手指震顫和甲狀腺腫外，還因?yàn)門SH分泌型腫瘤一般瘤體較大，故可表現(xiàn)出一些腫瘤壓迫相關(guān)的癥狀如視野異常、腦神經(jīng)麻痹和頭痛等。在治療上以手術(shù)切除為一線治療方法，放療常作為手術(shù)的輔助治療，生長抑素類似物一般用于基礎(chǔ)或輔助治療手段。雖然如甲巰咪唑這類抗甲狀腺制劑能控制TSH分泌型垂體瘤的高甲狀腺素血癥，但長期使用這類制劑可通過負(fù)反饋機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤的擴(kuò)大。還有一些誤診為Graves’病的TSH分泌型垂體瘤患者，做了不恰當(dāng)?shù)募谞钕偾谐g(shù)，結(jié)果也是會(huì)導(dǎo)致垂體瘤瘤體的顯著增大。甲狀腺激素抵抗綜合征為常染色體顯性或隱性遺傳疾病，多數(shù)為家族性，少數(shù)為散發(fā)，臨床分為3種類型：外周抵抗型、垂體抵抗型和全身抵抗型。故雖然甲狀腺激素正常及TSH正常，但臨床上有甲狀腺功能低下表現(xiàn)，如心動(dòng)過緩，水腫、乏力、腹脹、便秘、以及甲狀腺腫大等。全身抵抗型又分為完全性和部分性，臨床上多見部分性全身型甲狀腺激素抵抗綜合征。3，在臨床診治過程中，當(dāng)循環(huán)血中高濃度TT4和FT4的同時(shí)TSH的水平不受抑制，或甲狀腺功能亢進(jìn)癥的癥狀和體征輕微，且常被其他垂體激素過度分泌的癥狀和體征所掩蓋時(shí)，應(yīng)當(dāng)懷疑TSH分泌型垂體瘤。如患者出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)上的癥狀和體征（如視野缺損和頭痛等）或有其它垂體激素過度分泌的臨床表現(xiàn)（如肢端肥大癥、溢乳、閉經(jīng)等），則意味著TSH分泌型垂體瘤的可能性大，如垂體MRI證明垂體有占位性病變，則更加支持該診斷；如在患者的一級(jí)親屬中也發(fā)現(xiàn)具有同樣甲狀腺激素生化特征（甲狀腺激素和促甲狀腺素水平同時(shí)升高），則高度可疑甲狀腺激素抵抗綜合征；根據(jù)患者TSH水平也可略作鑒別：甲狀腺激素抵抗綜合征患者的TSH水平一般在正常范圍內(nèi)，而TSH分泌型垂體瘤患者的TSH水平一般高于正常水平。4，一些功能試驗(yàn)（如TRH興奮試驗(yàn)、T3抑制試驗(yàn)、奧曲肽抑制試驗(yàn)以及地塞米松抑制試驗(yàn)等）對(duì)于鑒別TSH分泌型垂體瘤和甲狀腺激素抵抗綜合征也十分有用。如患者T3抑制試驗(yàn)顯示TSH分泌能部分被抑制，則基本上可以診斷為甲狀腺激素抵抗綜合征。地塞米松抑制試驗(yàn)的原理是因?yàn)門SH分泌型垂體瘤患者腫瘤的自主性強(qiáng)，應(yīng)用地塞米松的TSH的分泌不能被抑制，而甲狀腺激素抵抗綜合征患者應(yīng)用地塞米松則可抑制TSH分泌。本例患者就是使用奧曲肽抑制試驗(yàn)來進(jìn)行鑒別診斷的，患者在注射奧曲肽后TSH有明顯下降（，），故支持TSH分泌型垂體瘤的診斷。一般認(rèn)為TSH分泌型垂體瘤之高甲狀腺激素血癥的臨床表現(xiàn)，與循環(huán)中高濃度甲狀腺激素水平并不一致，甲亢的癥狀顯得相對(duì)溫和。另外，相對(duì)于原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者常表現(xiàn)出如心房纖顫和心衰等甲狀腺激素對(duì)心臟的損害，TSH分泌型垂體瘤這方面的表現(xiàn)則相對(duì)少見，而是以甲狀腺結(jié)節(jié)和部分腺葉切除后反復(fù)的甲狀腺腫更為多見。經(jīng)蝶骨或經(jīng)額葉下腺瘤切除術(shù)均能夠完全切除腫瘤并重建垂體/甲狀腺的正常功能。另外，TSH分泌型垂體瘤有時(shí)呈浸潤性生長，手術(shù)往往切除不完全，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，還需密切監(jiān)測。3）內(nèi)科藥物治療主要基于生長抑素類似物被證明能顯著地減少腫瘤分泌TSH。在使用生長抑素類似物治療時(shí)，需密切關(guān)注藥物的副作用，如膽石癥和血糖升高等。盡管有關(guān)TSH分泌型垂體瘤的治愈標(biāo)準(zhǔn)目前還沒有建立，但高甲狀腺激素血癥的臨床緩解、神經(jīng)學(xué)上癥狀和體征的消失、放射影像學(xué)上改變的消退、以及甲狀腺素和TSH的正常等指標(biāo)，被用于評(píng)估手術(shù)或放療的有效性。其中，垂體TSH分泌型腫瘤十分少見，占垂體腫瘤的比例約2%。臨床表現(xiàn)上除了甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀和體征外，故可表現(xiàn)出一些腫瘤壓迫相關(guān)的癥狀。4，甲狀腺激素抵抗綜合征為常染色體顯性或隱性遺傳疾病，多數(shù)為家族性，少數(shù)為散發(fā)，臨床分為3種類型：外周抵抗型、垂體抵抗型和全身抵抗型。6，甲狀腺激素抵抗綜合征患者的TSH水平一般在正常范圍內(nèi)，而TSH分泌型垂體瘤患者的TSH水平一般高于正常水平。8，一些功能試驗(yàn)（如TRH興奮試驗(yàn)、T3抑制試驗(yàn)、奧曲肽抑制試驗(yàn)以及地塞米松抑制試驗(yàn)等）對(duì)于鑒別TSH分泌型垂體瘤和甲狀腺激素抵抗綜合征也十分有用。10，如患者T3抑制試驗(yàn)顯示TSH分泌能部分被抑制，則基本上可以診斷為甲狀腺激素抵抗綜合征。12，TSH分泌型垂體瘤患者腫瘤的自主性強(qiáng)，應(yīng)用地塞米松的TSH的分泌不能被抑制，而甲狀腺激素抵抗綜合征患者應(yīng)用地塞米松則可抑制TSH分泌。14，TSH分泌型垂體瘤的治療選擇：1）手術(shù)切除腺瘤是一線治療選擇。3）內(nèi)科藥物治療主要使用生長抑素類似物進(jìn)行治療。15，在神經(jīng)外科手術(shù)前應(yīng)積極應(yīng)用抗甲狀腺藥物（如甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶）或生長抑素類似物（如奧曲肽和蘭瑞肽等），以及普萘洛爾等藥物，目的是在手術(shù)前使患者的甲狀腺功能正常，以避免術(shù)中出現(xiàn)甲亢危象及誘發(fā)心衰等。引起巨人癥的病因有原發(fā)性垂體功能異常（包括垂體腺瘤、GH/PRL混合瘤、GH細(xì)胞增生、垂體癌、淋巴細(xì)胞性垂體炎等）、繼發(fā)性垂體功能異常（如下丘腦神經(jīng)元錯(cuò)構(gòu)瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、類癌、小細(xì)胞肺癌、腎上腺腺癌等分泌GHRH所致）以及一些其他原因如McCuneAlbright綜合征等。其中約30%的患者可以合并高PRL血癥。對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型但合并有幾個(gè)相關(guān)疾?。ㄈ缢吆粑鼤和＞C合征、2型糖尿病、腕管綜合征、多汗和高血壓時(shí)）者，也推薦檢測IGF1。臨床上不主張依據(jù)隨機(jī)GH水平來診斷巨人癥或肢端肥大癥。因?yàn)檎Ｈ烁哐强梢允笹H降至1ug/L以下，但巨人癥或肢端肥大癥、嚴(yán)重肝腎疾病、神經(jīng)性厭食、Laron綜合征等疾病時(shí)，會(huì)出現(xiàn)GH輕度下降甚至有時(shí)反而升高。建議使用MRI，如MRI禁忌或不便時(shí)，可使用CT。本例患者輔助檢查中生長激素及IGF1增高，升高的生長激素水平不為糖負(fù)荷所抑制，再結(jié)合影像學(xué)檢查的結(jié)果，患者巨人癥的診斷明確。這些疾病常包括：1）體質(zhì)性巨人：常呈家庭性，與遺傳有一定的關(guān)系，無生長激素異常分泌，性腺發(fā)育正常，骨齡不延遲，蝶鞍無擴(kuò)大。除了合并有嚴(yán)重的其他疾病者，巨人癥或肢端肥大癥患者的IGF1幾乎無一例外的升高。但是，IGF1正常時(shí)，GH分泌異常仍然可以存在?？梢娦韵侔l(fā)育不全，第二性腺缺如。4）腦型巨人癥：嬰兒期生長迅速，童年后期生長速度降至正常，但身材仍然較高。4，巨人癥的臨床表現(xiàn)常始于幼年，生長較同齡兒童高大，持續(xù)長高直至性腺發(fā)育完全，骨骺閉合，身高可達(dá)2米或2米以上。正常男性15歲骨骺應(yīng)該閉合，但本例患者有可能因長期睪酮水平低，性腺軸受累（查體睪丸12ml，偏小），骨骺延遲閉合，所以身高仍在增加。高生長激素對(duì)代謝的影響可產(chǎn)生胰島素抵抗，約30%的患者血糖升高，以及高尿鈣和多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等。本例患者有著巨人癥的典型癥狀，如身高增長過快，現(xiàn)身高達(dá)202cm，容貌改變，出汗明顯增多，皮膚油膩，鼻頭變圓變大，嘴唇增厚，下頜稍突出，手足變大。治療方法有手術(shù)、藥物和放射治療，均各有利弊，而選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒墒咕奕税Y患者的死亡率顯著降低。蝶鞍內(nèi)微腺瘤、無海綿竇或骨浸潤的非侵襲性大腺瘤及有腫瘤壓迫癥狀時(shí)，可選擇經(jīng)蝶竇手術(shù)治療。對(duì)于垂體巨大腺瘤者往往不能完全切除，術(shù)后常需要藥物或放療進(jìn)一步控制病情。對(duì)于伴有嚴(yán)重咽部肥厚、睡眠呼吸暫停綜合征和高動(dòng)力型心衰的患者，術(shù)前使用生長抑素類似物可以顯著降低發(fā)生手術(shù)相關(guān)性嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)。放療一般不作為術(shù)前首選，但對(duì)于術(shù)后的殘留腫瘤組織，如果不能使用藥物治療、或藥物治療效果不佳、或不能耐受藥物治療者，建議使用放射治療。為監(jiān)測放療的效果，推薦在停用藥物治療后每年檢測GH/IGF1進(jìn)行重新評(píng)估。6，藥物治療在巨人癥治療中的作用越來越受到重視。對(duì)于疾病程度較重者（如有GH分泌過多的中重度癥狀和體征而沒有局部組織受壓者），可在開始就使用生長抑素類似物和生長激素受體拮抗劑（如培維索孟）聯(lián)用的治療方案。對(duì)于采用培維索孟治療的患者，建議采用連續(xù)MRI影像學(xué)檢查來監(jiān)測腫瘤的大小，在前6個(gè)月應(yīng)每月進(jìn)行一次肝功能的檢測，以后每6個(gè)月檢查一次肝功能，如果轉(zhuǎn)氨酶達(dá)正常上限3倍以上則建議停用該藥物治療。對(duì)于手術(shù)治療不能痊愈者、有廣泛海綿竇受累、沒有視交叉受壓、或不適合手術(shù)治療的患者，建議以生長抑素類似物作為基本治療。因其可造成膽汁淤積和膽汁中膽固醇濃度升高而使膽結(jié)石的出現(xiàn)率增加，故在使用過程中如有膽石病的癥狀和體征時(shí)建議腹部超聲檢查。在肢端肥大癥患者中的研究顯示：決定死亡率的主要因素是基礎(chǔ)GH、IGF1升高、年齡、病程、高血壓、糖尿病和心臟病。臨床上推薦用隨機(jī)GH，并主張?jiān)谥委煹恼麄€(gè)過程中，應(yīng)保持GH和IGF1在同樣的水平。另外，并發(fā)癥的治療也是治療的目標(biāo)之一，這些并發(fā)癥常包括高血壓、心臟病、糖尿病、骨關(guān)節(jié)疾病和呼吸睡眠暫停綜合征等，因其均可使機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的功能障礙。一般主張?jiān)谛g(shù)后3個(gè)月時(shí)測定患者的垂體激素水平，一方面評(píng)估其垂體功能的儲(chǔ)備情況，有無腎上腺功能不足或垂體后葉功能減退；另一方面，術(shù)前的垂體功能減退也可能在術(shù)后恢復(fù)正常。使用藥物治療的患者視臨床情況決定是否需要進(jìn)行垂體功能檢查。臨床表現(xiàn)分為爆發(fā)型及隱匿型兩類。2，瘤內(nèi)容物或血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，引起發(fā)熱、頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜刺激征，甚至昏迷。隱匿型者的垂體瘤有多次小量出血，每次發(fā)作時(shí)患者可無臨床癥狀。二，臨床精粹1，巨人癥是由于體內(nèi)生長激素持久性過多分泌引起軟組織、骨骼及內(nèi)臟的增生肥大，以及內(nèi)分泌－代謝紊亂，發(fā)生在青春期前，骨骺部未閉合使骨骼過度生長引起巨人癥的表現(xiàn)。2，最常見的巨人癥或肢端肥大癥相關(guān)性垂體腫瘤是蝶鞍內(nèi)或蝶鞍外的大腺瘤，其中青少年患者的垂體瘤體積較50歲以上的患者更大，侵襲性更強(qiáng)，而微腺瘤相對(duì)少見（約30%）。3，在巨人癥的診斷上，推薦通過檢測IGF1的水平來明確巨人癥或肢端肥大癥生化指標(biāo)升高后，再進(jìn)行影像學(xué)檢查來確認(rèn)腫瘤的大小和特征。這些疾病常包括：體質(zhì)性巨人、性腺功能減退癥、馬方綜合征、腦型巨人癥等。6，高生長激素對(duì)代謝的影響可產(chǎn)生胰島素抵抗、高尿鈣以及多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等。8，巨人癥的治療目的是減緩或控制腫瘤生長，抑制GH的過量分泌并使IGF1水平恢復(fù)正常。手術(shù)為首選的治療方案，手術(shù)不能完全切除者，術(shù)后常需要藥物或放療進(jìn)一步控制病情。10，放療一般不作為術(shù)前首選，但對(duì)于術(shù)后的殘留腫瘤組織，如果不能使用藥物治療、或藥物治療效果不佳、或不能耐受藥物治療者，建議使用放射治療。放療后還應(yīng)每年進(jìn)行全垂體激素的檢測以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)垂體功能減退和其他放療的后續(xù)效應(yīng)。對(duì)于疾病程度較重者，可在開始就使用生長抑素類似物和生長激素受體拮抗劑（如培維索孟）聯(lián)合治療。12，臨床上對(duì)應(yīng)用生長抑素類似物反應(yīng)不佳者，建議加用培維索孟或卡麥角林。14，臨床上推薦用隨