中國藥典20xx年版微生物限度檢查及發(fā)展趨勢j-閱讀頁
2025-01-23 01:14本頁面
【正文】 30～300之間 ） 小于 300cfu、 霉菌宜選取平均菌落數(shù) （ 在 30～100之間 ） 小于 100cfu的稀釋級(jí) ， 作為菌數(shù)報(bào)告 （ 取兩位有效數(shù)字 ） 的依據(jù) 。 中國藥品生物制品檢定所 24 2022年版微生物限度檢查法修訂 1附錄 109頁，修訂：薄膜過濾法 ? 采用薄膜過濾法 ， 濾膜孔徑應(yīng)不大于 ， 直徑 （ 約 ）一般為 50mm， 若采用其它直徑的濾膜 ， 沖洗量應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整 。 中國藥品生物制品檢定所 25 2022年版微生物限度檢查法修訂 1附錄 110頁，增加：控制菌檢查用培養(yǎng)基適用性檢查 ? 控制菌檢查用的培養(yǎng)基應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)基的適用性檢查 ， 成品培養(yǎng)基 、由脫水培養(yǎng)基或按培養(yǎng)基處方配制的培養(yǎng)基均應(yīng)檢查 。 ? 菌種 對(duì)試驗(yàn)菌種的要求同計(jì)數(shù)培養(yǎng)基的適用性檢查 。與對(duì)照培養(yǎng)基管比較，被檢培養(yǎng)基管試驗(yàn)菌應(yīng)生長良好。被檢培養(yǎng)基的菌落數(shù)與對(duì)照培養(yǎng)基菌落數(shù)相比應(yīng)不小于 70%，且生長的菌落形態(tài)應(yīng)一致。 ? 培養(yǎng)基指示能力檢查 ：分別接種少量試驗(yàn)菌（見表 2）于被檢培養(yǎng)基和對(duì)照培養(yǎng)基平板上，在相應(yīng)控制菌檢查規(guī)定的培養(yǎng)溫度和時(shí)間下培養(yǎng)。 中國藥品生物制品檢定所 28 2022年版微生物限度檢查法修訂 1附錄 111頁，修訂：控制菌檢查方法的驗(yàn)證 ? 刪除陰性菌對(duì)照組 1附錄 113頁，修訂：梭菌 上述 2份供試液直接或處理后分別接種至 100ml的（ %新鮮庖肉）梭菌增菌培養(yǎng)基中，（各培養(yǎng)基管在）置厭氧條件下培養(yǎng)（ 72～ 96） 48小時(shí)。 中國藥品生物制品檢定所 29 2022年版微生物限度檢查法修訂 1附錄 111頁，增加：白色念珠菌 取供試液 10ml（ 相當(dāng)于供試品 1g、 1ml、 10cm2） 直接或處理后接種至適量 （ 不少于 100ml） 的沙氏葡萄糖肉湯培養(yǎng)基中 ， 培養(yǎng) 24～ 48 小時(shí) 。 白色念珠菌在沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上生長的菌落呈乳白色偶見淡黃色 ， 表面光滑有濃酵母氣味 ， 培養(yǎng)時(shí)間稍久則菌落增大 ， 顏色變深 、 質(zhì)地變硬或有皺摺 。 如平板上生長的菌落與上述菌落形態(tài)特征相符或疑似 ， 應(yīng)挑選2～ 3個(gè)菌落分別接種至念珠菌顯色培養(yǎng)基平板上 ， 培養(yǎng) 24～ 48小時(shí) （ 必要時(shí)延長至 72小時(shí) ） 。 若平板上生長的菌落為綠色或翠綠色 ， 挑取相符或疑似的菌落接種于 1%吐溫 80玉米瓊脂培養(yǎng)基上 ， 培養(yǎng) 24～ 48小時(shí) 。 芽管試驗(yàn) 挑取 1%吐溫 80玉米瓊脂培養(yǎng)基上的培養(yǎng)物 ， 接種于加有一滴血清的載玻片上 ， 蓋上蓋玻片 ， 置濕潤的平皿內(nèi) ， 置 35～ 37℃ 、 1～ 3h， 置顯微鏡下觀察 ， 可見到由孢子長出短小芽管 。 中國藥品生物制品檢定所 30 技術(shù)現(xiàn)狀與標(biāo)準(zhǔn)化 ?1）培養(yǎng)基 培養(yǎng)基質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 固體培養(yǎng)基的靈敏度。 中國藥品生物制品檢定所 34 玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基的專屬性 ? 以中檢所玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基（批號(hào)： 050428 ）與營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基（批號(hào)： 050523 ）比較，加入 50～ 100cfu陽性菌在相同條件培養(yǎng)觀察，見下表 9： 大腸 銅綠 金葡 枯草 營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基 35℃ 培養(yǎng) 48hrs 75 81 91 79 玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基 35℃ 培養(yǎng) 48hrs 57 47 0 0 玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基 25℃ 培養(yǎng) 72hrs 45 41 0 0 表 玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基專屬性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 中國藥品生物制品檢定所 35 技術(shù)現(xiàn)狀與標(biāo)準(zhǔn)化 ? 2）、自動(dòng)化程度低，仍然依賴大量的人工 ? 以方法驗(yàn)證為基礎(chǔ)，引入更為便捷的供試品前處理技術(shù)，規(guī)范供試品前處理 ? 有條件的地方可以考慮引入自動(dòng)稀釋、自動(dòng)接種、儀器判讀結(jié)果等設(shè)備和技術(shù) ? 3）、 75mm薄膜過濾器的研制 ? 征對(duì)我國中成藥品種多、情況復(fù)雜，開發(fā)研制的 75mm薄膜過濾器在目前的驗(yàn)證工作中發(fā)揮了重要作用（圖 16～ 17）。所以世界各國藥典均規(guī)定應(yīng)對(duì)原料藥進(jìn)行微生物檢查，以消除或控制其對(duì)藥品引入的微生物污染。中國藥典 2022版參考了國外藥典的這一發(fā)展趨勢，對(duì)于化學(xué)藥品的片劑、膠囊劑、顆粒劑等 6個(gè)主要口服制劑在各論和制劑通則中均未做微生物限度檢查的強(qiáng)制要求，僅在附錄中做出通用性要求，但很多企業(yè)不清楚這一變化的背景和兩個(gè)必要前提，即嚴(yán)格的原料藥微生物控制和嚴(yán)格的 GMP管理，從而放松了對(duì)這些產(chǎn)品的微生物控制，可能會(huì)存在潛在風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到生產(chǎn)過程中污染微生物可能發(fā)生的變化，國外企業(yè)通常在生產(chǎn)上自覺執(zhí)行比制劑要求更為嚴(yán)格的原料藥微生物。 ? （ 2）標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)不清楚 ? 目前中國藥典絕大多數(shù)藥品原輔料各論項(xiàng)下沒有明確的微生物檢查標(biāo)準(zhǔn)，而是需要根據(jù)實(shí)際用途去確定相應(yīng)的控制標(biāo)準(zhǔn)。 ? （ 4）方法不合理 ? 對(duì)于原料藥微生物檢查方法驗(yàn)證應(yīng)與藥品制劑微生物檢查方法驗(yàn)證同等重視，否則同樣存在檢驗(yàn)方法不合理、不科學(xué)，檢驗(yàn)結(jié)果沒有意義的問題。 含豆豉、神曲等發(fā)酵成分的中成藥制劑標(biāo)準(zhǔn)問題 參見： 《 淺析含豆豉、神曲等發(fā)酵成分制劑的微生物限度的沿革與現(xiàn)狀 》 ，馬仕洪、胡昌勤， 《 中國藥事 》 ， 2022， 21（ 09）： 704～ 706 中國藥品生物制品檢定所 40 純化水問題 USP31/1231Water for Pharmaceutical Purpose Drinking Water: Pour Plate Method or Membrane Filtraion Method Sample minimun Maximun action levels are 500 cfu per mL Purified Water: Pour Plate Method or Membrane Filtraion Method Sample minimun Maximun action levels are 100 cfu per mL Water for Injection: Membrane Filtraion Method Sample Volume100mL minimun Maximun action levels are 10 cfu per 100mL 中國藥品生物制品檢定所 41 純化水問題 ? 2022版二部 P303 ? 2022版二部 P412 純化水（ Purified Water） 【 檢查 】 微生物限度 取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查（附錄 XI J），細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每 1ml不得過 100個(gè)。但我國引入后，造成企業(yè)大量的意見。 主要問題還是培養(yǎng)基和檢驗(yàn)體系
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