【正文】 藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間） ? 裝配：按說(shuō)明書(shū)、示意圖要求裝配? 干燥：明確方式和參數(shù)? 檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢? 貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) ?取 樣 方法 驗(yàn)證?檢驗(yàn) 方法 驗(yàn)證清 潔驗(yàn)證 分析方法 驗(yàn)證 1通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于 70％，多次取樣回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于 20％。 棉 簽 取 樣 方法的 驗(yàn)證 2：驗(yàn)證 方法如下：① 準(zhǔn) 備 一 塊 與 設(shè)備 表面材 質(zhì) 相同的板材，如平 整光 潔 的 316L不 銹鋼 板；② 在 鋼 板上劃出 100mm100mm 的區(qū)域；③ 將 5倍限度量的待 檢測(cè) 物溶液，定量裝入校 驗(yàn) 的微量注射器；④ 將其溶液盡量均勻地涂布在 100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)；⑤ 自然干燥或用 電 吹 風(fēng) 溫和地吹干不 銹鋼 板；⑥ 用 選 定的擦拭溶 劑潤(rùn) 濕擦拭棉 簽 ，按下 圖 所 示 進(jìn) 行擦拭取 樣 ；⑦ 重復(fù)以上 規(guī) 程 3次；棉 簽 取 樣 方法的 驗(yàn)證 ：⑧ 將擦拭棉 簽 分 別 放入棉 簽 管中，加入 預(yù) 定溶 劑 5ml，超聲；⑨ 用 經(jīng)驗(yàn)證 的 檢驗(yàn) 方法 檢驗(yàn) ， 計(jì) 算回收率和回收率的RSD。l 淋洗的取 樣 方法 為 根據(jù)淋洗水流 經(jīng)設(shè)備 的 線 路， 選擇 淋洗 線 路相 對(duì) 最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口 為 取 樣 口。l 淋洗法 樣 品可 對(duì) 沖洗液直接 檢測(cè) 也可 對(duì) 沖洗液做稀 釋 后檢測(cè) ；無(wú) 論 直接 檢測(cè)還 是稀 釋檢測(cè) 都 應(yīng) 在接到 樣 品后首先將樣 品同空白溶 劑 做 視覺(jué)檢查 ，確定是否有 顏 色差異和異物存在；如果有上述 現(xiàn) 象 發(fā) 生，可直接判定 樣 品不合格。 通常 設(shè)備 的取 樣 清 潔驗(yàn)證 中如何確定合適取 樣 方法和取樣 點(diǎn)是 驗(yàn)證 方案的關(guān) 鍵 內(nèi)容之一，必 須 由合適的理由來(lái)確 認(rèn)取 樣 點(diǎn)，此取 樣 點(diǎn) 應(yīng) 能 夠 代表 設(shè)備 的 “ 最 臟 點(diǎn) ” 。 擦拭取 樣 的 優(yōu) 點(diǎn)是能 對(duì) 最 難 清 潔 部位直接取 樣 ，通 過(guò) 考察有代表性的最 難 清 潔 部位的殘留物水平 評(píng) 價(jià)整套生 產(chǎn)設(shè)備的清 潔 狀況。 檢驗(yàn) 的 結(jié) 果能直接反映出各取 樣點(diǎn)的清 潔 狀況。l 淋洗取 樣 法 為 大面 積 取 樣 方法，其 優(yōu) 點(diǎn)是取 樣 面大， 對(duì) 不便拆卸或不宜 經(jīng) 常拆卸的 設(shè)備 也能取 樣 。l 淋洗水 樣 品的缺點(diǎn)是溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶 劑 不能在 設(shè)備 表面形成湍流 進(jìn) 而有效溶解殘留物 時(shí) ，或者殘留物不溶于水或“ 干 結(jié) ” 在 設(shè)備 表面 時(shí) ，淋洗水就 難 以反映真 實(shí) 的情況。 執(zhí) 行取 樣 的人 員 同 執(zhí) 行清 潔 操作的人 員 不能 為 同一人。l 設(shè)備 清 潔 干燥后，在 該設(shè)備 內(nèi) 進(jìn) 行模 擬 物料 處 理，然后取一部份 進(jìn) 行 測(cè)試 。取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn)（ 2） 取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) 通常不可能擦拭 設(shè)備 的全部表面，因此 應(yīng)該選擇設(shè)備 的最差區(qū)域作 為 取 樣 點(diǎn)。 如果 進(jìn) 行微生物取 樣 ，取 樣計(jì) 劃 應(yīng) 包括微生物的可能最差區(qū)域，例如： 較難 靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。 分析方法的 驗(yàn)證 通常清洗分析方法分 為 限度 檢查 和定量 檢查 ，不同的 檢查 方法 驗(yàn)證 的參數(shù)也不相同。（ 2）精密度 精密度系指在 規(guī) 定的條件下，從同一個(gè)均勻 樣 品中， 經(jīng)多次取 樣測(cè) 定所得 結(jié) 果之 間 的接近程度。定量 檢查 的 RSD%應(yīng) 不大于 10%。 范 圍 系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和 線 性， 測(cè)試 方法適用的高低限 濃 度或量的區(qū) 間 。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查時(shí) 不需做 線 性 /范 圍驗(yàn)證 。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查 只需做 檢測(cè) 限 實(shí)驗(yàn) 。分析方法的 驗(yàn)證（ 5） 專 屬性 專 屬性系指在其他成分 (如： 雜質(zhì) 、降解 產(chǎn) 物、相似物等 )存在下，分析方法能準(zhǔn)確 測(cè) 出被 測(cè) 物的特性。 （ 6） 樣 品溶液 穩(wěn) 定性 通常 樣 品室溫或 5℃ 冰箱冷藏放置 2472小 時(shí) ， 測(cè) 定 結(jié) 果應(yīng) 不低于初始 值 的 90%。 （ 8）限度 檢查時(shí) 溶液的 進(jìn)樣順 序 限度 檢查測(cè) 定 時(shí)測(cè) 定 順 序依次 為 空白溶 劑 、 樣 品、對(duì) 照品。（合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法）制定驗(yàn)證方案 2v確定最難清潔的物質(zhì)（參照物）藥品一般由活性成份 +輔料組成單組份產(chǎn)品：組份 參照物 份可作為清潔參照物 ?除 產(chǎn) 品 D外其他均沒(méi)有已知的清洗 問(wèn)題 。?基于上述理由 產(chǎn) 品 A與 D被確定 為 清洗 驗(yàn)證 的 標(biāo)記產(chǎn) 品。手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好些部位不容易清潔。科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)?q標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見(jiàn)參考資料）TOVALIDATIONCLEANINGdoesintendsetspecificationsmethodsdeterminingaprocessvalidated.isfortosotowideinandusedtheanddosageindustries.firm39。rationalethelimitsshouldlogicalonmanufacturer39。knowledgetheinvolvedbeachievable,verifiable清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 2? “FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。 ”– 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn) SomethatbeenbyrepresentativestheorpresentationsanalyticallevelsasPPM,biologicallevelsasofnormaldose,anolepticsuchnoresidue.清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：1.ppm000)2.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見(jiàn)的殘留物。檢測(cè)方法的靈敏度（ 10藥品的生物活性（ 1/1000）vv人員對(duì)光滑的表面目檢能達(dá)到 ~v 以濃度 10mg/kg，即 10營(yíng)養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測(cè)方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn)采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通?？捎米罱K水樣測(cè)定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)循環(huán)回流。=treatmentdosage特殊品種有特殊要求，但 FDA及國(guó)家藥監(jiān)局沒(méi)有具體規(guī)定。? 制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全， 本文將用示例進(jìn)行討論。巴米爾? 阿斯匹林泡騰片? 解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小斑聚集? 包裝： 倍他樂(lè)克? 酒石酸美托洛爾片? 降壓 、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物? 包裝： 50mg% 圖解Betaloc降壓 Aspirin退熱 備注有關(guān)參數(shù)每日使用 x=2片 %=100mg1/10004片x=A應(yīng)控制 B的殘留：2g中不得超過(guò)%50Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量 50mg。Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為 2g。計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算得50批量為 100kg時(shí)， Betaloc總量：100kg247。==247。000cm2=1人體最大可允許的殘留量日治療劑量（ TD）乘以安全因子（ SF）L1TD*SF： SF=1/10—1/100口服產(chǎn)品： SF=1/100—1/1000新的化學(xué)物質(zhì) /無(wú)菌產(chǎn)品： SF=1/1000—1/10000簡(jiǎn)便計(jì)算方法 2：? L2L1*（ LDR）簡(jiǎn)便計(jì)算方法 3：? L3取樣棉簽中所允許的最大殘留量SS取樣面積，一般區(qū) 100cm2SES取樣效率 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng) 60%, 在計(jì)算時(shí)可接受限度取樣效率采用 50%3=L2（ L1*（ LDR）） *SS*SR=SES清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度back? 實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度– 表面樣： ≤50CFU/棉簽– 水樣： ≤25CFU/ml⑦ 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等）⑧ 驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)