【正文】 為技術(shù)審評服務(wù) ? 有利于企業(yè)申報(bào)真實(shí)技術(shù)文檔，提高審評可靠性 ? 制劑技術(shù)文檔中DMF直接引用，提高審評效率 ? 電子化 CTD格式文件的申報(bào)，促進(jìn)電子化審評，提高審評水平 為動態(tài)核查檢查服務(wù) ? 為現(xiàn)場檢查提供技術(shù)資料 ? 為動態(tài) GMP檢查提供技術(shù)資料 ? 提高以品種為中心的檢查水平 ? 提高對生產(chǎn)過程可控性和供應(yīng)鏈的可溯源性 為制劑企業(yè)服務(wù) ? 促進(jìn)制劑企業(yè)以科學(xué)研究決定使用原輔材料的適用性 ? 落實(shí)制劑企業(yè)是第一責(zé)任人，促進(jìn)供應(yīng)鏈審計(jì) ? 責(zé)任清晰，提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質(zhì)量保證水平 我國藥品 DMF制度的構(gòu)想 ? 圍繞技術(shù)審評，以 CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，逐步建立、推廣和完善我國的 DMF系統(tǒng)。 ? 程序 ：按照要求提交符合 CTD格式技術(shù)資料的過程。 ? 使用 ：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，并未對研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析 . 例 : XXX氯化鈉注射液補(bǔ)充申請擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝 ,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗(yàn)資料 ,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請 . 例 : 某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。 與會人員和專家就包材的選擇，尤其是 高風(fēng)險(xiǎn)品種包材的選擇問題，如何從包材中獲得可提取物，如何對可浸出物進(jìn)行安全性評價(jià) 等問題進(jìn)行了深入的討論。 包裝容器的尺寸應(yīng)與藥品規(guī)格相匹配 ,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品 。 ? 二 . 包材的 安全性 目前認(rèn)為不合理的包材使用 : 輸液劑不宜采用聚氯乙烯 (PVC)包材 ,其中的增塑劑 (DEHP)可能對人的肝臟毒性和生殖毒性影響 。生產(chǎn)及焚化過程中會對環(huán)境產(chǎn)生影響 . 對血液制品 (如紅細(xì)胞保存液、血液保存液 )例外 . 已淘汰的包材 :非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產(chǎn)品、普通鋁蓋以及粉針劑的安瓿包裝 . 藥用天然膠塞 : 已強(qiáng)制淘汰 . ? 三 . 關(guān)于包材的 保護(hù) 作用 關(guān)注包材是否能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護(hù)，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等 ～ 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 ～ 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 ～ 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如 LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等 液體制劑 ,應(yīng)特別關(guān)注容器 密封性 試驗(yàn)是否符合要求 。 eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮 遷移 或 滲出量 的影響 對含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑 ,應(yīng)根據(jù) 遷移試驗(yàn) 結(jié)果 ,評價(jià)包裝材料中的成分是否會滲出至藥品中 ,引起質(zhì)量變化 .并根據(jù) 吸附試驗(yàn) 結(jié)果評價(jià)是否會因包材的吸附 /滲出而引起藥品濃度的改變 ,產(chǎn)生沉淀 。通?？上扔?提取試驗(yàn) 進(jìn)行預(yù)測。 ? 吸附試驗(yàn) ：如需重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑 、 抗氧劑 、 穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附 具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 ? 五 . 關(guān)于包材與滅菌工藝的 適用性 對于無菌制劑 ,應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法 ,再選擇包裝材料 ,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性 ,而作為不使用具有高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由 . 現(xiàn)階段無菌制劑通常采用的塑料材質(zhì)包裝容器的耐熱性情況如下 : 塑料瓶包裝一般是聚丙烯 (PP),可采用過度殺滅法 。 多層共擠袋 (三 、五層 ),如為聚丙烯 (PP)膜 ,一般可采用過度殺滅法 。 ? 2. 堅(jiān)持 質(zhì)量可控 的原則 重點(diǎn)解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化 , 標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問題 。 ? 4. 堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展 國際化 的原則 注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用 , 積極采用國外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法 。 ? 配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實(shí)施，做好基本藥物的質(zhì)量保證。 2023年版與 2023年版二部增修訂情況比較表 藥典 收載品種 新增品種 保留上 版品種 修訂品種 修訂幅度 2023年版 1967個 327個 1640個 522個 % 2023年版 2135個 270個 1865個 1500個 % 2023年版與 2023年版藥典主要項(xiàng)目 收載情況比對表 增修訂項(xiàng)目 2023年版 2023年版 紅外光譜鑒別 原料藥 530 580 制劑 1 73 有關(guān)物質(zhì) HPLC方法 142 707 殘留溶劑 24 97 滲透壓摩爾濃度 4 45 溶出度或釋放度 315 414 含量均勻度 165 219 無菌檢查方法 107 132 細(xì)菌內(nèi)毒素 216 372 含量測定 HPLC法 359 694 目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問題 ? 研究基礎(chǔ)薄弱 ? 雜質(zhì)來源不清 ? 雜質(zhì)檢查方法缺乏針對性 ? 雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評價(jià) 需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。 雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷 純度控制 雜質(zhì)控制 雜質(zhì)控制 雜質(zhì)譜 控制 第一次飛躍 第二次飛躍 ︱ ︱ 雜質(zhì)譜控制的基本要求 雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。 原料藥的雜質(zhì)譜 原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分： ⒈各種無機(jī)雜質(zhì) 來源： ⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 藥物制劑的雜質(zhì)譜 藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分 ⒈各種無機(jī)雜質(zhì) 來源： ⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 原料藥和制劑控制雜質(zhì)的 各異 原料藥主要應(yīng)控制 ⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步 合成工藝中的 ⑵降解物 藥物制劑主要應(yīng)控制 ⑴降解物 ⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會不斷增 加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物 ⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 關(guān)注之二 :雜質(zhì)檢查方法 ? 根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號放大，易于辨認(rèn)和定量。 ? 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。 在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注 : 該產(chǎn)品是否在 ICH成員國藥典有無收載 其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異 進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證 在此基礎(chǔ)上，選擇 科學(xué)、適用、高效 的檢查方法。 美國藥典 USP 31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是 HPLC法，雜質(zhì)對照品法 ,9個已知雜質(zhì)。 美國藥典 USP 對 7個已知降解產(chǎn)物單獨(dú)控制了限度 表 .各降解產(chǎn)物的相對保留 CDE電子刊物 實(shí)例 . 《氧氟沙星系列藥物有關(guān)物質(zhì)控制探討》 BP收載了氧氟沙星雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F共 6個已知雜質(zhì) ，依次分別為去哌嗪環(huán)、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。 USP、 JP重點(diǎn)關(guān)注了氧氟沙星的去甲基化合物 , 與 BP的雜質(zhì) E相同 , 該化合物為氧氟沙星的主要降解產(chǎn)物，光照下極易產(chǎn)生。 CP2023版 沒有明確已知雜質(zhì)。 各國藥典阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)控制情況 有關(guān)物質(zhì) USP31 BP2023 ChP2023 檢測方法 方法 1 （電化學(xué)法檢測） 方法 2 （ UV法檢測） HPLCUV法檢測 等度洗脫 HPLCUV法檢測 梯度洗脫 TLC法 特定雜質(zhì) desosaminylazithromycin≤0.3％ Ndemethylazithromycin≤ ％ Azithromycin Noxide ≤ ％ 雜質(zhì) B≤％ 雜質(zhì) A， C， E，F(xiàn)， G， H， I， L, M， N， O，P≤% 雜質(zhì) D和 J之和≤％ 雜質(zhì) B≤％ 雜質(zhì) A， C，E,F,G， H， I， L，M， N， O, P≤% 雜質(zhì)