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大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抗菌作用分子機(jī)制及其支原體耐藥性研究進(jìn)展-在線瀏覽

2024-09-15 04:36本頁(yè)面
  

【正文】 rRNA的相互作用占據(jù)了 藥物分子大部分的結(jié)合自由能。如泰樂(lè)菌素的粘多糖側(cè)鏈與L22相互作用,螺旋霉素的糖胺(furosamine)殘基與L4相互作用(19)。二、 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抗菌作用的分子機(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)蛋白質(zhì)合成抑制的詳細(xì)分子機(jī)制取決于藥物特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)蛋白質(zhì)合成抑制可歸納為四種方式:1)在翻譯早期抑制新生肽鏈的延伸(27,28);2)促使肽基轉(zhuǎn)移RNA從核糖體上的解離脫落(29);3)抑制多肽鍵的形成(27);4)干擾50S 亞單位的組裝(26)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的結(jié)合靶位在核糖體大亞基內(nèi)新生肽出口通道的肽基轉(zhuǎn)移酶中心附近。十四元環(huán)紅霉素等藥物分子由于C5位的脫氧氨基糖殘基較短,達(dá)不到肽基轉(zhuǎn)移酶位置,從而使得它們?nèi)狈D(zhuǎn)肽作用的抑制效應(yīng)(3133)。出口通道主要由23S rRNA構(gòu)成,通道始于肽基轉(zhuǎn)移酶中心,跨越整個(gè)亞單位后開(kāi)口于另一側(cè)表面(見(jiàn)圖二、圖三)(15,3436)。研究表明,核糖體與通道內(nèi)的新生肽相互作用,影響蛋白合成的延伸過(guò)程及核糖體肽基轉(zhuǎn)移酶的催化反應(yīng)(28,38,39)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物緊緊接合于這個(gè)狹窄部,對(duì)正在生長(zhǎng)延伸的多肽鏈起著分子路障(molecular road block)作用(16,18,37)。一旦多肽合成受到抑制,肽基轉(zhuǎn)移RNA也就會(huì)從核糖體上解離脫落下來(lái)。在聚腺苷依賴(poly (A)dependent)無(wú)細(xì)胞翻譯系統(tǒng)中,大環(huán)內(nèi)酯可引起二賴氨酸的積聚,但抑制了更長(zhǎng)肽鏈的合成;在聚尿苷依賴(poly (U)dependent)蛋白合成系統(tǒng)中,紅霉素引起了二苯丙氨酸、三苯丙氨酸的積聚,而抑制了更長(zhǎng)肽鏈的生成(32,33)。此外,酮內(nèi)酯類(lèi)藥物替利霉素(telithromycin)可使核糖體合成912氨基酸的新生肽。因此,紅霉素為什么會(huì)影響二肽的延伸?替利霉素為什么又會(huì)讓12氨基酸的新生肽合成?是否新生肽以特定方式在核糖體內(nèi)折疊?是否在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抑制作用下新生肽生長(zhǎng)長(zhǎng)度取決于肽內(nèi)氨基酸的構(gòu)成及序列?目前仍不得而知。此外,由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物分子和新生肽競(jìng)爭(zhēng)同一出口通道,如果特定肽鏈同大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物分子一樣與出口通道壁之間存在親和力,則有可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)將藥物分子從結(jié)合部位擠出,如果是這樣,不同蛋白合成受大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物分子抑制的程度就會(huì)存在差異,差異性取決于藥物結(jié)構(gòu)、新生肽結(jié)構(gòu)、藥物分子和新生肽與核糖體之間的相互作用。50S大亞基是由23SrRNA、5SrRNA和20多種蛋白組裝而成的,組裝過(guò)程中先后有32S、42S中間產(chǎn)物產(chǎn)生。目前仍未完全闡明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)核糖體組裝抑制的詳細(xì)過(guò)程,由于組裝抑制發(fā)生在整個(gè)蛋白合成抑制的背景下,目前仍不明白是否組裝抑制造成的核糖體減少會(huì)加劇蛋白合成抑制程度。闡明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗菌作用機(jī)制尤其是藥物分子與細(xì)菌核糖體之間相互作用的分子機(jī)制,是改造該類(lèi)抗菌藥物避免細(xì)菌耐藥性的理論基礎(chǔ)。如在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抑制核糖體的翻譯過(guò)程中大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抑制合成的新生肽長(zhǎng)度以及延伸抑制與新生肽序列的關(guān)系,在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抑制50S大亞基組裝的過(guò)程中藥物分子究竟與50S大亞基什么樣的中間產(chǎn)物結(jié)合以及它們的結(jié)合靶位等問(wèn)題,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物分子誘導(dǎo)肽基轉(zhuǎn)移RNA解離動(dòng)力學(xué)的詳細(xì)過(guò)程,是否所有蛋白翻譯都被抑制到同一程度,一些蛋白翻譯被大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抑制比其它被抑制更有效?等等問(wèn)題。支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥性的研究進(jìn)展一、 支原體的固有耐藥性各種支原體(Mycoplasmas)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物呈現(xiàn)不同的固有耐藥表型。動(dòng)物源支原體中,肺支原體(M. pulmonis)(45)對(duì)十四、十五元環(huán)內(nèi)酯耐藥而對(duì)十六元環(huán)內(nèi)酯(對(duì)螺旋霉素和麥迪霉素MIC稍高)和林可胺類(lèi)藥物敏感;豬肺炎支原體(M. hyopneumoniae)(46)對(duì)十四元環(huán)內(nèi)酯耐藥而對(duì)十六元環(huán)內(nèi)酯和林可胺類(lèi)藥物敏感;雞毒支原體()和衣阿華支原體() (47)對(duì)十四、十六元環(huán)內(nèi)酯和林可胺類(lèi)藥物敏感均敏感;滑液支原體() (47)對(duì)紅霉素耐藥而對(duì)泰樂(lè)菌素敏感。支原體固有的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥表型多樣化吸引人們對(duì)其耐藥機(jī)理進(jìn)行深入研究??寺y(cè)定菌株的23S rRNA基因Ⅴ域的DNA序列,并將測(cè)序結(jié)果與大腸桿菌及其它菌株進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3株人型支原體23S rRNA Ⅴ域中間環(huán)的2057位(對(duì)應(yīng)大腸桿菌序號(hào))為腺嘌呤(A)。因此推測(cè)3株菌支原體的紅霉素固有耐藥表型與該突變有關(guān)。在確定人型支原體存在兩個(gè)核糖體操縱子后,克隆測(cè)定兩個(gè)核糖體操縱子上的23S rRNA基因核苷酸序列,以及核糖體蛋白L4和L22編碼基因,并與大腸桿菌及其它肺炎支原體的對(duì)應(yīng)序列進(jìn)行比較,結(jié)果人型支原體和發(fā)酵支原體在兩個(gè)操縱子上的23S rRNA Ⅴ域核甘酸序列的2057位是腺嘌呤(A)而肺炎支原本是鳥(niǎo)嘌呤(G),人型支原體在2610位是尿嘧啶(U)而肺炎支原本是胞嘧啶(C);人型支原體和發(fā)酵支原體在兩個(gè)操縱子上的23S rRNA Ⅱ域核甘酸序列752位是腺嘌呤(A)而肺炎支原體是胞嘧啶(C);核糖體蛋白L4和L22基因序列測(cè)定沒(méi)有找到其它菌種描述的與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥性相關(guān)的氨基酸替換。人型支原體對(duì)十四、十五元環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素及替利霉素具有比發(fā)酵支原體更高的耐藥性可能與其23S rRNAⅤ域的C2610U替換有關(guān)。此外,積聚試驗(yàn)中加ATP水解抑制劑正釩酸鹽(orthovanadate)可顯著增加胞內(nèi)[14C]紅霉素濃度,提示人型支原體可能存在內(nèi)源性的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子。對(duì)肺支原體、豬肺炎支原體、絮狀支原本的23S rRNA基因核苷酸序列進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)它們也存在G2057A替換,因此認(rèn)為這些菌株對(duì)十四元環(huán)內(nèi)酯固有耐藥、對(duì)十六元環(huán)內(nèi)酯和林可胺類(lèi)藥物敏感的表型特征也是由于該G2057A替換的關(guān)系(44)。Lucier等(50)首次研究報(bào)道了肺炎支原本對(duì)紅霉素耐藥性的分子機(jī)制。測(cè)定23S rRNA基因Ⅴ域核苷酸序列,結(jié)果發(fā)現(xiàn)M129ER1株在中央環(huán)的2063位(大腸桿菌序號(hào)應(yīng)為2058)發(fā)生了A→G替換,M129ER2株在2064位(大腸桿菌序號(hào)應(yīng)為2058)發(fā)生了A→G替換。突變子分離得到的核糖體與[14C]標(biāo)記紅霉素的親和力顯著降低于原M129株分離的核糖體也證實(shí)了這一點(diǎn)。Pereyre等(43)進(jìn)一步研究肺炎支原體M129株對(duì)多種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物及其它相關(guān)藥物的誘導(dǎo)耐藥性并探討其耐藥分子機(jī)理。除奎奴普丁(quinupristin)外,突變子對(duì)其它選擇藥物的MIC均有提高。紅霉素A和阿齊霉素經(jīng)50次傳代培養(yǎng)后,雖然在23S rRNA V域發(fā)生了C2611A突變,但突變子仍對(duì)各種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及其它相關(guān)藥物保持敏感性。結(jié)果篩選出11株紅霉素耐藥肺炎支原體,其中3株在23S rRNA基因發(fā)生了A2063G(大腸桿菌應(yīng)為2058位)點(diǎn)突變,對(duì)十四元環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(紅霉素和竹桃霉素)表現(xiàn)高水平耐藥而對(duì)十六元環(huán)不明顯;5株發(fā)生了A2064G(大腸桿菌應(yīng)為2059位)點(diǎn)突變,對(duì)十四元環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和十六元環(huán)均表現(xiàn)出高水平耐藥;3株發(fā)生了A2064C點(diǎn)突變,耐藥表型與A2064G點(diǎn)突變株相似。Okazaki等(51)還從克林霉素和克拉霉素治療無(wú)效的肺炎病人分離出1株肺炎支原體,克隆測(cè)序23S rRNA基因發(fā)現(xiàn)其存在A2063G點(diǎn)突變。說(shuō)明肺炎支原體臨床株大環(huán)內(nèi)酯耐藥主要由23S rRNA 中的2063位或 2064位點(diǎn)突變?cè)斐伞+@得PG21/JR 和PG21/JR2兩個(gè)突變子,對(duì)十六元內(nèi)酯類(lèi)藥物(交沙霉素和Miocamycin)耐藥,但林可胺類(lèi)藥物(克林霉素和林可霉素)敏感。Pereyre等(44)從臨床分離到兩株交沙霉素耐藥人型支原體MHb1和MHb2??寺y(cè)定各菌株兩個(gè)rRNA操縱子(rrnA和rrnB)上23S rRNA V域的核苷酸序列,發(fā)現(xiàn)MHb1一個(gè)操縱子(rrnB)發(fā)生了A2059G和C2611U(大腸桿菌序號(hào))替換突變,而DNA MHb2相同操縱子(rrnB)僅發(fā)生了A2059G替換突變;兩臨床菌株與PG21模式株的23S rRNA II域35發(fā)夾(hairpin 35)的核苷酸序列相同;檢測(cè)核蛋白L4和L22編碼基因核苷酸序列,同樣與PG21模式株一致。紅霉素、螺旋霉素、泰樂(lè)菌素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物廣泛用于防治畜禽支原體感染引起耐藥性不斷上升,但對(duì)動(dòng)物源支原體大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥性的研究仍十分有限,現(xiàn)有文獻(xiàn)多集中于耐藥性調(diào)查及體外耐藥性誘導(dǎo)方面。Zanella等(55)在體外誘導(dǎo)雞毒支原體對(duì)紅霉素、螺旋霉素、泰樂(lè)菌素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥性。紅霉素和螺旋霉素耐藥性只需58代誘導(dǎo)即可出現(xiàn);而泰樂(lè)菌素耐藥性則需911代誘導(dǎo)才出現(xiàn)。GautierBouchardon等(47)體外誘導(dǎo)雞毒支原體,滑液支原體和衣阿華支原體對(duì)紅霉素、泰樂(lè)菌素等藥物的耐藥性。交叉耐藥試驗(yàn)表明,泰樂(lè)菌素誘導(dǎo)的耐藥株對(duì)紅霉素也產(chǎn)生耐藥,而紅霉素誘導(dǎo)耐藥株卻不一定耐受泰樂(lè)菌素。因此等推測(cè)衣阿華支原體比雞毒支原體及滑液支原體有更高的突變率。至今仍缺乏動(dòng)物源支原體大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥性分子機(jī)制的研究報(bào)道。綜述可見(jiàn),23SrRNA和核糖體蛋白突變是支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的主要機(jī)制。已獲得了由ABC型外排泵介導(dǎo)人型支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的生理生化證據(jù),在生殖道支原體、肺炎支原體(59)和豬肺炎支原體(60)內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了大量的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子及其編碼基因。因此,今后應(yīng)從以幾個(gè)方面加強(qiáng)支原體大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥性研究:1) 加強(qiáng)動(dòng)物源致病性支原體尤其是豬肺炎支原體和雞毒支原體的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥性機(jī)制研究。3) 進(jìn)一步研究由ABC型外排泵介導(dǎo)支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的分子機(jī)制。 參考文獻(xiàn)1. 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