腫瘤細(xì)胞代謝機(jī)制-在線瀏覽
2024-09-04 23:02本頁面
【正文】 3． 糖酵解活躍機(jī)制腫瘤細(xì)胞中糖酵解活躍的機(jī)制比較復(fù)雜，是多種因素綜合作用調(diào)節(jié)引起的。 有利于糖酵解的跨膜結(jié)構(gòu)腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖能力是正常細(xì)胞的10倍左右，所以腫瘤細(xì)胞膜表面應(yīng)存在大量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT），并且腫瘤細(xì)胞糖酵解活躍，生成大量乳酸，所以細(xì)胞膜表面應(yīng)存在大量的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)泵以及氫離子相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，否則會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，導(dǎo)致酸中毒，致使細(xì)胞死亡。GLUT至少有14種，其中GLUT1，GLUT3，GLUT4與葡萄糖親和力較高，具有轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的活性。糖酵解最終產(chǎn)物是乳酸，研究表明糖酵解的乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)泵（MCT）轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤微環(huán)境中。先發(fā)現(xiàn)MCT至少有14種，其中MCT1—MCT4有轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸的能力，而MCT2和MCT4與乳酸親和力最高，并且在惡性腫瘤中過量表達(dá)。腫瘤細(xì)胞表面氫離子轉(zhuǎn)運(yùn)體如Na+H+交換體，空泡型質(zhì)子泵也明顯上調(diào)，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)PH維持穩(wěn)定，使腫瘤不受高糖酵解活性產(chǎn)生的大量乳酸的威脅[7]。在腫瘤細(xì)胞中，氧化磷酸化的酶合成受到抑制，比如細(xì)胞色素C（COX），琥珀酸脫氫酶（SDH），延胡索酸水和酶（FDH）等等，而糖酵解酶合成增多，例如己糖激酶（HK），磷酸果糖激酶(PFK)、乳酸脫氫酶(LDH)和磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)等。人體中HK共有4個(gè)亞型，分別為HK1~HK4，分布在不同的組織，并且HK1~HK3對(duì)葡萄糖親和力較高，HK4對(duì)葡萄糖親和力較低。HK2表達(dá)水平的上調(diào)和DNA甲基化有著密切聯(lián)系。HK不僅在調(diào)節(jié)糖酵解過程中起關(guān)鍵作用，HK還可以促進(jìn)細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞凋亡。HK促進(jìn)細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制并不清楚，抑制細(xì)胞色素C釋放可能是原因之一。（HIF）腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，當(dāng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)到一定程度時(shí)，原有的毛細(xì)血管已經(jīng)不能提供足量的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)維持腫瘤的生長(zhǎng)，所以就會(huì)有新的毛細(xì)血管生成，增加血流量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)。而低氧誘導(dǎo)因子（HIF）促進(jìn)VEGF的表達(dá)，缺氧條件下，二者表達(dá)均顯著增高[9]。HIF是由異源二聚體組成，包括一個(gè)不穩(wěn)定的α亞基和穩(wěn)定的β亞基。根據(jù)α亞基不同，HIF分為3個(gè)亞型，HIF1~3，分別存在于不同組織[10]。在氧氣充足的條件下，HIF通常被泛素化途徑講解，因此含量很少。氧氣缺乏時(shí)，PHD活性受到抑制，不能使HIF羥化，VHL不能識(shí)別，所以可以穩(wěn)定存在。HIF1α轉(zhuǎn)錄活化的基因有100~200個(gè)，包括GLUTGLUT糖酵解酶類、單羧基轉(zhuǎn)運(yùn)體4(MCT4)等。通過上調(diào)MCT4表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)乳酸的排除，維持胞內(nèi)PH穩(wěn)定；通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)等的表達(dá),促進(jìn)新生血管的生成[13]。人類線粒體DNA編碼13種參與線粒體呼吸鏈的蛋白分子。腫瘤細(xì)胞線粒體DNA變異現(xiàn)象較為普遍。Ras，Src，PI3K/Akt，BcrAbl等癌基因有促進(jìn)糖酵解并減弱線粒體氧化磷酸化的功能。使腫瘤細(xì)胞中GLUT1表達(dá)增高，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖增高，糖酵解增加[16]。BcrAbl也可以促進(jìn)糖酵解活性。腫瘤抑制蛋白p53在調(diào)節(jié)線粒體呼吸與糖酵解平衡間起重要作用。p53與SCO2基因中的p53結(jié)合序列特異結(jié)合啟動(dòng)SCO2基因轉(zhuǎn)錄[17]。TIGAR表達(dá)產(chǎn)物可降解2，6
外語相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1