腫瘤細(xì)胞代謝機(jī)制(編輯修改稿)
2024-08-21 23:02 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 糖酵解酶類、單羧基轉(zhuǎn)運(yùn)體4(MCT4)等。HIF1α通過上調(diào)GLUT1，GLUT3增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，為活躍的糖酵解提供充足原料；通過上調(diào)糖酵解通路中的多個(gè)酶的轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)糖酵解代謝。通過上調(diào)MCT4表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)乳酸的排除，維持胞內(nèi)PH穩(wěn)定；通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)等的表達(dá),促進(jìn)新生血管的生成[13]。通過增強(qiáng)丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase isozyme1,PDK1)的表達(dá),減少線粒體氧化磷酸化的底物生成從而影響線粒體的功能[14]。人類線粒體DNA編碼13種參與線粒體呼吸鏈的蛋白分子。線粒體DNA由于與細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生位點(diǎn)在物理位置上非常接近，缺乏組蛋白并且修復(fù)能力弱，所以容易受損而發(fā)生突變。腫瘤細(xì)胞線粒體DNA變異現(xiàn)象較為普遍。線粒體DNA突變可引起線粒體氧化磷酸化呼吸功能下降,糖酵解代謝增高[15]。Ras，Src，PI3K/Akt，BcrAbl等癌基因有促進(jìn)糖酵解并減弱線粒體氧化磷酸化的功能。Ras基因活化導(dǎo)致ROS增加，抑制HIF1α羥化。使腫瘤細(xì)胞中GLUT1表達(dá)增高，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖增高，糖酵解增加[16]。另外Ras可以通過PI3Kα與AKT1的活化性突變所致的mTOR(mammalian target of rapamycin)通路的活化，會(huì)促進(jìn)HIF1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進(jìn)糖酵解活性。BcrAbl也可以促進(jìn)糖酵解活性。LKBPML、PTEN和TSC1/TSC2 抑癌基因功能性失活，也可通過mTOR信號(hào)通路促進(jìn)HIF1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯、誘導(dǎo)代謝相關(guān)的基因表達(dá)，使糖酵解活性增強(qiáng)。腫瘤抑制蛋白p53在調(diào)節(jié)線粒體呼吸與糖酵解平衡間起重要作用。p53可以通過直接激活SCO2（synthesis of cytochrome c oxidase 2）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有氧呼吸。p53與SCO2基因中的p53結(jié)合序列特異結(jié)合啟動(dòng)SCO2基因轉(zhuǎn)錄[17]。此外，p53可以通過調(diào)控TIGAR（Tp53induced glycolysis and apoptosis regulator）表達(dá)來抑制糖酵解。TIGAR表達(dá)產(chǎn)物可降解2，6二磷酸果糖，而2，6二磷酸果糖可以激動(dòng)糖酵解的發(fā)生，所以TIGAR可抑制糖酵解通路。p53缺失使TIGAR表達(dá)受抑制，可導(dǎo)致糖酵解活性增強(qiáng)[18]。目前腫瘤對(duì)化療放療的耐受性給腫瘤治療增加了很大難題。但是由于腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性高，所以可以通過靶向抑制腫瘤的糖酵解，從而抑制腫瘤的增殖。具體的方法包括抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、直接抑制糖酵解、抑制HIF作用、抑制mTOR通路等多種途徑來治療腫瘤?，F(xiàn)在已經(jīng)有多種藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，還有很多正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（如表一[19]）雖然在腫瘤能量代謝方面已經(jīng)取得了顯著的成就，但是還是有很多問題現(xiàn)在還很難解釋。腫瘤細(xì)胞糖代謝中糖酵解活躍，而脂質(zhì)代謝，蛋白質(zhì)代謝又有什么異常呢？這些代謝之間互相又有什么聯(lián)系呢？腫瘤不同時(shí)期的代謝類型又有什么不同？這些問題都有待于進(jìn)一步的研究。通過進(jìn)一步研究，進(jìn)一步揭示腫瘤代謝改變，定將為腫瘤的靶向治療提供新的突破?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】[1] Gillies R
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