真核細胞周期調(diào)控與腫瘤(編輯修改稿)
2024-09-01 10:40 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 化的是兩種不同的蛋白激酶，使 Thr14磷酸化的為蛋白激酶 Myt1 ，使 Tyr15磷酸化的是蛋白激酶 Wee1/Mik1 。 ? 催化 Thr14和 Tyr15脫磷酸化的是蛋白磷酸酶 CDC25。 ? 因此 ， 蛋白激酶 Wee1和 Myt1及蛋白磷酸酶 CDC25的相對活性 ， 決定 CDK1和 CDK2的活性高低 。 45 Regulation of CDK Activity CAK 46 ② 抑制蛋白的作用： ? 抑制蛋白，即 周期素依賴性蛋白激酶抑制子（ CKI）， 大部分 CKI都是抑癌基因的編碼產(chǎn)物。 ? 在哺乳動物細胞中，目前已經(jīng)確定的 CKI主要有： P15和 P1 P1 P2 P2 P53和 PRb， 可分別抑制各型 CDK的活性。 47 P16INK4A和 P15INK4B： ? 是分別由抑癌基因 INK4A/MTS1和 INK4B/ MTS2編碼合成的蛋白質(zhì) ， 能專一性的與CDK4和 CDK6結合 ， 并阻止其與周期素的結合反應 ， 從而抑制其蛋白激酶活性 ， 使細胞停留于 G1期 。 48 P16 CDK4 cyclinD1 一 P cdk介導的磷酸化 Rb Rb P 一 G1 S DNA轉(zhuǎn)錄 49 P21WAF1/CIP1： ? 是由抑癌基因 WAF1/CIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，幾乎 能與所有的周期素 CDK復合物結合 ，抑制其蛋白激酶活性， 使細胞停留在 G1期。 50 P27KIP1： ? 是由抑癌基因 KIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，也 能與幾乎所有的周期素 CDK復合物結合 ，抑制其蛋白激酶活性， 使細胞停留于 G1期。 51 p27cyclincdk plex 52 P53： ? 由抑癌基因 p53 編碼合成的蛋白質(zhì) ， 是WAF1/CIP1基因 （ P21） 的轉(zhuǎn)錄激活因子 。 ? 因此 ， P53的表達可促進 P21WAF1/CIP1的轉(zhuǎn)錄表達 ， 從而抑制 CDK的蛋白激酶活性 。 53 Function of P53： 54 55 56 PRb： ? 是由 Rb抑癌基因編碼合成的蛋白質(zhì) ， 有 低磷酸化型和高磷酸型 兩種型式 。 ? 低磷酸化型的 PRb可與轉(zhuǎn)錄因子 E2F形成復合體 ， 抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用 ， 阻止細胞分裂；而高磷酸化型的 PRb則不能與 E2F形成復合體 。 ? 催化 PRb由低磷酸化型轉(zhuǎn)變?yōu)楦吡姿峄偷牡鞍准っ妇褪歉餍?CDK。 57 Rb在細胞周期內(nèi)的磷酸化 58 Cyclin D與 CDK結合使 Rb釋放結合的轉(zhuǎn)錄因子 E2F 59 60 Figure. Regulation of Rb and E2F activities in late G1. Interaction of E2Fs with nonphosphorylated Rb protein initially inhibits E2F activity. When signaling from mitogens is sustained, the resulting initiate the phosphorylation of Rb, converting some E2F to the active form, which activate target genes whose products are essential for S phase. 61 Rb function is linked to other tumor suppressors 62 小結 Rb的生理作用 : ? Rb基因是視網(wǎng)膜母細胞瘤的致病基因，位于 13q14。 Rb蛋白 —— p105 兩種形式：磷酸化 Rb和非磷酸化 Rb（活性形式） ? Rb蛋白的 作用： 1. 非磷酸化 Rb與轉(zhuǎn)錄因子 E2F結合，抑制其活性，使細胞停留在 G1期。 E2F 是很強的轉(zhuǎn)錄因子，可促進許多參與 S期的酶和蛋白質(zhì)如 DNA聚合酶、胸苷激酶、二氫葉酸還原酶等的表達，增強 DNA的復制，促進細胞通過 G1/S控制點。 2． Rb 磷酸化 磷酸化的 Rb釋放 E2F 促進 DNA的合成 細胞分裂增殖。 63 3. 病毒癌蛋白（ SV40 大 T抗原，腺病毒 EIA和人乳頭瘤病毒 E7等）和 Rb結合，釋放 E2F，從而促進細胞的分裂增殖和轉(zhuǎn)化。 4. Rb基因的突變失活（點突變，缺失或 GC島的高甲基化等）使之失去結合 E2F和抑制細胞增殖的能力。 5. 生長因子如 EGF、 PDGF和癌基因 cmyc等都可促進cyclinD1的表達和 D1CDK4/6的形成，從而促進細胞的分裂增殖。 6． CDK抑制蛋白 P16是抑癌基因 P16可競
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