【正文】 保證工藝布局設(shè)計(jì)科學(xué)合理。二乙基膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤（乙酯物），乙腈，機(jī)械攪拌，加熱回流(T內(nèi)約為70℃)，滴加三甲基溴硅烷，回流反應(yīng)至TLC檢測(cè)無(wú)乙酯物(約2小時(shí))，蒸去溶劑，加水使殘留物剛好溶解，用10～30%的NaOH溶液調(diào)至中性，析出大量固體，過濾，干燥，得白色固體。)，機(jī)械攪拌4～8小時(shí)，加入乙酸異丙酯，攪拌1小時(shí)，過濾，濾液用鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，水浴6070℃減壓蒸去溶劑，攪拌下加入無(wú)水乙醚，攪拌4～12小時(shí)，析出白色固體，過濾，用適量無(wú)水乙醚洗滌，干燥，得白色粉末。（3） 精制、轉(zhuǎn)晶取阿德福韋酯粗品，加乙酸異丙酯使溶解，濾液用鹽水洗，分取有機(jī)層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，4850℃減壓濃縮至干，加二氯甲烷使溶解，攪拌下加入無(wú)水乙醚，攪拌使析出白色固體，過濾，用適量無(wú)水乙醚洗滌，干燥，得白色粉末狀固體。2℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至室溫，固化為白色固體，研磨，60177。（4） 包裝、入庫(kù)1） 包裝前應(yīng)檢查清場(chǎng)是否合格。3） 待包裝半成品須經(jīng)全檢合格。5） 用電子秤稱量，每袋1kg，精確到1g，裝入雙層塑料袋中，把袋口系牢。7） 將印好批號(hào)、生產(chǎn)日期的標(biāo)簽規(guī)整的貼于紙桶上，把成品放暫存間暫存。9） 車間統(tǒng)計(jì)員按批包裝記錄數(shù)量填寫成品暫存單,交倉(cāng)庫(kù)初驗(yàn),暫存待驗(yàn)。11） 車間統(tǒng)計(jì)員根據(jù)中心化驗(yàn)室的成品檢驗(yàn)報(bào)告書和入庫(kù)單，到倉(cāng)庫(kù)換回成品暫存單，辦理成品入庫(kù)。2） 順式二硝基[(1R,2R)1,2環(huán)己二胺]合鉑(Ⅱ)將上述所得固體溶于水中，加入含有硝酸銀的水溶液，避光攪拌。3） 抗腫瘤藥米鉑的合成向上述所得濾液中加入肉豆蔻酸，攪拌，過濾得米鉑粗品，粗品用熱水重結(jié)晶得米鉑純品。2） 第二步生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。4） 米鉑純品的制備生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：B級(jí)潔凈區(qū)。2） 室溫下，依次投入GCLE，碘化鈉，三苯基磷，攪拌升溫至28℃計(jì)時(shí)，28~30℃保溫90~110分鐘。4） 20℃依次投入丙酮，37%甲醛，料液自然升溫至約23℃。6） 22~26℃下保溫反應(yīng)1小時(shí)開始取樣。8） 22~26℃攪拌5分鐘，靜置10分鐘分層。水相取樣。11） 升溫至28~30℃，快速攪拌下加入甲醇，28~35℃慢速攪拌養(yǎng)晶90分鐘。13） 在25~32℃下，快速攪拌加入純化水，用時(shí)約10分鐘。14） 料液降溫至2~6℃，2~6℃保溫慢攪1小時(shí)，母液取樣。用甲醇純化水的混合液分兩次洗滌。40~45℃烘干，6小時(shí)取樣。（2） 中間控制指標(biāo)及方法1） ，50ml乙腈溶解，用水定容至100ml。2） 滴完堿后。膦鹽%。5） 水相取樣1ml，用純化水定容至100ml。6） 母液取樣1ml，50ml乙腈溶解，純化水定容至100ml。7） 水分%。2） 45~46℃保溫?cái)嚢?0小時(shí)，取樣檢測(cè)。4） 在29~30℃下，加入碳酸氫鈉純化水溶液，用時(shí)10分鐘，取樣檢測(cè)pH值。6） 有機(jī)相中加入碳酸氫鈉氯化鈉純化水溶液攪拌10分鐘，靜置30分鐘分層。水相取樣檢測(cè)。用水洗滌活性炭。10） 28~32℃下，加入酶，滴加碳酸鈉純化水溶液，用時(shí)約1小時(shí)。12） 檢測(cè)合格后，過濾酶，用純化水洗滌酶，合并濾液。14） 繼續(xù)用18%，用時(shí)約40~60分鐘。16） 待母液合格后離心，先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌，甩干。待水分合格后卸料分裝。GVNE%。3） 取1ml，用純化水定容至100ml。4） 加完碳酸鈉溶液后。KWIX%。7） 取母液1ml，用純化水定容至100ml。8） 水分%。2） （2S,5R,6S）6[[3(對(duì)硝基芐氧基)3氧代2噻吩3基丙酰]氨基]6甲氧基3，3二甲基7氧代4硫雜1氮雜雙環(huán)【】庚烷2羧酸對(duì)硝基芐酯（中間體二）室溫下將上步化合物加入反應(yīng)瓶中，攪拌下用混合溶劑四氫呋喃二甲基甲酰胺 （1：3）溶解后，降溫，繼續(xù)攪拌。3） （2S,5R,6S）6[（2羧基2噻吩3基乙酰）氨基]6甲氧基3，3二甲基7氧代4硫雜1氮雜雙環(huán)【】庚烷2羧酸二鈉鹽（替莫西林）室溫下，將上步化合物加入反應(yīng)瓶中，攪拌下溶于無(wú)水甲醇中，然后加入Pd/C，通入氫氣攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢濾去Pd/C，減壓蒸去除去大部分甲醇后，加入異丙醚析出固體，將固體濾出后溶于醋酸甲酯/DMF的混合溶劑中，加入異辛酸鈉析出沉淀，濾出后干燥得替莫西林二鈉鹽。反應(yīng)結(jié)束，向已裝有冰水的2000L搪玻璃反應(yīng)釜中滴加磺化油，控制滴加溫度0℃以下，滴加完畢，保溫?cái)嚢?h，離心，大量水洗，洗至PH=56。80℃減壓干燥。 向2000L玻璃反應(yīng)釜中加入氯化亞砜，降溫，保持溫度10℃以下，向反應(yīng)釜中分批加入C的精制品，升溫至回流，70攝氏度以上，反應(yīng)3h，50℃以下減壓蒸餾氯化亞砜，加入乙酸乙酯，攪拌，室溫?cái)嚢?h，放料。向2000L搪玻璃反應(yīng)釜中加入二氯甲烷、中間體A、三乙胺，攪拌加入二甲氨基吡啶，降溫?cái)嚢瑁禍刂?℃以下，分批加入中間體D的濕品，保證加料溫度控制在1520℃，PH保證堿性環(huán)境，控制在89，升溫，控制溫度3337℃，保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)過程中控制PH89，否則補(bǔ)加三乙胺，45℃以下，減壓整出溶劑至干，加入,純化水，降溫至室溫，放料。80℃以下減壓干燥6h，得白色粉末。放料，轉(zhuǎn)移至2000L搪玻璃反應(yīng)釜中，室溫滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH=89，降溫10℃以下，攪拌3h，80℃減壓干燥，得白色粉末。50℃以下減壓干燥。向5000L搪玻璃反應(yīng)釜中加入純化水，升溫至約60℃，加入枸櫞酸愛迪那非粗品，反應(yīng)液融清，加入EDTA二鈉，加入活性炭，回流30min，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至100L搪玻璃反應(yīng)釜中，攪拌，通自來水降溫，通冷凍液降溫,降溫至10℃以下，計(jì)時(shí)攪拌3h。（2） 青霉素類抗生素藥物（替莫西林）的生產(chǎn)條件1） 第一步生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。3） 粗品的制備生產(chǎn)潔凈區(qū)的潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)。制藥車間衛(wèi)生環(huán)境制藥項(xiàng)目對(duì)車間的生產(chǎn)潔凈度要求較高，需符合國(guó)家醫(yī)藥GMP衛(wèi)生要求，按規(guī)劃要求將生產(chǎn)區(qū)域分為：一般生產(chǎn)區(qū)、D級(jí)潔凈區(qū)、C級(jí)潔凈區(qū)、B級(jí)潔凈區(qū)和A級(jí)潔凈區(qū)。制藥車間嚴(yán)格規(guī)范生產(chǎn)場(chǎng)地的人流、物流、空氣流、垃圾流及水流平面布置，并制造了相關(guān)的消毒、個(gè)人衛(wèi)生、勞動(dòng)保護(hù)的設(shè)施及記錄方法。常用配備專職的清潔工定時(shí)清潔門窗以及公共通道。該項(xiàng)目生產(chǎn)所需工藝設(shè)備要達(dá)到先進(jìn)性和適用性的統(tǒng)一，也就要綜合考量多方面的因素如：生產(chǎn)工藝、控制技術(shù)、設(shè)備技術(shù)、操作技術(shù)、管理科學(xué)等。生產(chǎn)設(shè)備投資約2億元，研發(fā)及實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備投資約5000萬(wàn)元。 建設(shè)條件（1） 地形、地貌、地質(zhì)該項(xiàng)目建設(shè)于太和縣位于安徽省西北部，地理坐標(biāo)東經(jīng)115176。55′，北緯33176。35′。東南經(jīng)鳳臺(tái)、淮南去合肥224公里，西北經(jīng)淮陽(yáng)、西華去鄭州307公里。太和縣境南北長(zhǎng)52公里、東西寬60公里。更新統(tǒng)上部，頂部巖性為青黃雜色亞粘土，顏色雜亂，較硬，干后堅(jiān)實(shí)，切面光滑，有鐵錳質(zhì)結(jié)核及鈣質(zhì)結(jié)核，有裂隙，但發(fā)育不全。全新統(tǒng)下段頂板埋深18～24米，厚20米左右。單層厚度4～8米，部分地區(qū)10米以上，向東南較薄，只2米左右。一般層次多，沉積不穩(wěn)定，多是薄層相間的粉、亞砂與亞粘土互層。太和縣境處于淮北淤積平原之西北部，黃泛平原是地貌類型的主體，境內(nèi)地勢(shì)平坦，西北高（），東南低（），自然坡降一萬(wàn)分之一到七千分之一。削蝕堆積河間平原廣泛分布在河間地區(qū)，由青黃雜色亞粘土構(gòu)成，頂部有50厘米左右的黑色風(fēng)化殼，地表平坦，地勢(shì)由西北向東南緩傾。（2） 氣候、氣象太和縣地處亞洲大陸東部，氣候按中國(guó)自然區(qū)劃分為東部季風(fēng)暖溫帶半溫潤(rùn)地區(qū)，又接近北亞熱帶氣候，實(shí)質(zhì)是兩種氣候的緩沖區(qū)。 外部配套條件 基礎(chǔ)設(shè)施條件該項(xiàng)目所在地太和縣公共基礎(chǔ)設(shè)施齊全，環(huán)境優(yōu)美，規(guī)劃建設(shè)一步到位，包括供水、供電、燃?xì)狻⒄羝?、通訊、交通以及排污設(shè)施等公用工程建設(shè)都較為完善可供利用，有利于縮短項(xiàng)目的建設(shè)周期。水路運(yùn)輸方面，太和縣境內(nèi)茨河和沙潁河，茨河水勢(shì)平緩，上可去蚌埠，下可通淮陰。太和縣地處安徽省北部，擁有全國(guó)規(guī)模較大的醫(yī)藥交易市場(chǎng)?，F(xiàn)在太和醫(yī)藥市場(chǎng)與全國(guó)4000多個(gè)醫(yī)藥廠家有業(yè)務(wù)來往，銷售范圍覆蓋全國(guó)，已經(jīng)形成了“買全國(guó)賣全國(guó)”的醫(yī)藥購(gòu)銷規(guī)模，平均每天有2500多萬(wàn)元的現(xiàn)金交易額，太和縣醫(yī)藥市場(chǎng)已全國(guó)最大的醫(yī)藥購(gòu)銷集散地之一。（2）滿足國(guó)家現(xiàn)行的防火、防噪、衛(wèi)生、安全等規(guī)范、規(guī)定的要求；（3）功能分區(qū)合理，物流快捷、交通順暢；（4）近期建設(shè)與遠(yuǎn)期發(fā)展相結(jié)合，協(xié)調(diào)好近遠(yuǎn)期工程的銜接，以及功能轉(zhuǎn)換，立足現(xiàn)在，適當(dāng)超前，合理、節(jié)約用地，高標(biāo)準(zhǔn)規(guī)劃、高標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，一次規(guī)劃，分期建設(shè)，做到宏觀可控，微觀可調(diào)，以適應(yīng)今后的市場(chǎng)規(guī)模的不斷調(diào)整和更新的需求?？偲矫娌贾靡虻刂埔?，合理利用地塊的地形位置，便于交通疏散、使用安全。生產(chǎn)人流和廠區(qū)車流分開，分區(qū)明確合理?；貎?nèi)的主干道寬為1215米，滿足消防車的通行。 總平面圖主要數(shù)據(jù)根據(jù)項(xiàng)目建設(shè)規(guī)劃，該項(xiàng)目總用地約500畝（約33萬(wàn)平方米），其中，20萬(wàn)平方米作為高端原料和制劑生產(chǎn)基地，13萬(wàn)平方米作為質(zhì)檢及環(huán)保配套設(shè)施用地。生產(chǎn)基地內(nèi)的地塊總圖主要數(shù)據(jù)詳見下（表51）“建設(shè)地塊總圖主要數(shù)據(jù)”所示。園區(qū)劃分生產(chǎn)區(qū)、研發(fā)區(qū)、環(huán)保處理區(qū)和綜合配套區(qū)。公用工程，如動(dòng)力房、變電所、污水處理站等按主導(dǎo)風(fēng)向及與主要建筑物的使用方便，縮短管線距離，以減少成本等諸多因素綜合考慮，布局在主建筑物附近。其中生產(chǎn)型用房建筑面積200000平米，占地面積350畝。第六章 環(huán)境保護(hù)篇