【正文】 化和擴(kuò)展。(35)Worst Case／最差狀況 系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證中的其他術(shù)語(yǔ)因其專業(yè)性強(qiáng)，列在第六篇“計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證管理”中。在美國(guó)FDA官員編寫的《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證》(Pharmaceutical Process Validation)中，他們認(rèn)為這兩個(gè)詞系同義詞。我國(guó)《規(guī)范》 (1998年修訂)中“驗(yàn)證”一章中有關(guān)詞匯的詞義基本與FDA的一致。在我國(guó)《規(guī)范》第三十六條中提到的“設(shè)備??驗(yàn)證”，指的是設(shè)備或系統(tǒng)安裝確認(rèn)(1Q)及運(yùn)行確認(rèn)(OQ)的內(nèi)容，性能確認(rèn)(PQ)則進(jìn)人工藝驗(yàn)證的范疇，如一洗瓶機(jī)，OQ只涉及它的空車運(yùn)行試驗(yàn)，PQ則須驗(yàn)證設(shè)備按設(shè)定的清潔程序運(yùn)行時(shí)能否達(dá)到預(yù)期的清潔效果；又如，一個(gè)超凈工作臺(tái)，PQ的結(jié)果只是證明達(dá)到潔凈要求的環(huán)境條件，沒(méi)有藥物產(chǎn)品。不同標(biāo)準(zhǔn)中，同一英文單詞可能有不同的譯文。在實(shí)際工作中，應(yīng)當(dāng)注意兩個(gè)問(wèn)題：一是資料的來(lái)源；二是不要將設(shè)備與工藝截然分開，把注意力過(guò)多放在詞義上，以致忘卻了“工藝以設(shè)備為基礎(chǔ)，設(shè)備離了工藝就失去意義”的事實(shí)。可見，驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個(gè)全方位的質(zhì)量活動(dòng)，它是實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。②人員實(shí)施GMP需要按“標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)各種過(guò)程進(jìn)行控制，實(shí)現(xiàn)過(guò)程確實(shí)受控的目標(biāo)。在按“標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)影響質(zhì)量的各個(gè)因素加以監(jiān)控的同時(shí)，又必須用各種過(guò)程監(jiān)控的實(shí)際數(shù)據(jù)來(lái)考核“標(biāo)準(zhǔn)”制訂的合理性及有效性，或?qū)σ羊?yàn)證狀態(tài)是否發(fā)生了漂移作出評(píng)估，進(jìn)而通過(guò)再驗(yàn)證的手段或?qū)v史數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧總結(jié)的辦法對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行必要而適當(dāng)?shù)男抻?。從歷史的回顧及自身的實(shí)踐中可以得出這樣的結(jié)論，即企業(yè)常規(guī)的生產(chǎn)運(yùn)行需要確立可靠的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證是確立生產(chǎn)運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)的必要手段。一個(gè)已運(yùn)行多年的藥廠，如不以回顧性驗(yàn)證的方式對(duì)已獲得的各種數(shù)據(jù)資料進(jìn)行回顧檢查，對(duì)關(guān)鍵的工藝不作適當(dāng)?shù)脑衮?yàn)證或?qū)σ羊?yàn)證過(guò)的狀態(tài)缺乏有效的監(jiān)控，它也不可能做到過(guò)程受控。驗(yàn)證是制藥企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ)，驗(yàn)證文件則是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。生產(chǎn)工藝和規(guī)程／方法的確立應(yīng)以驗(yàn)證的結(jié)果為基礎(chǔ)，并需定期進(jìn)行再驗(yàn)證，以確保達(dá)到預(yù)期結(jié)果?！苯又?，它對(duì)工藝驗(yàn)證(Process Validation)提出了如下具體要求：①關(guān)鍵工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證；②采用新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應(yīng)驗(yàn)證其對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品；③生產(chǎn)工藝的重大變更(包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化)都必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。其內(nèi)容與WHOGMP指南一致，但增加了驗(yàn)證不同階段的工作內(nèi)容、驗(yàn)證的組織及實(shí)施、文檔管理等方面的條款。 ②有完整的驗(yàn)證文件并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，這是質(zhì)量管理部門決定產(chǎn)品是否準(zhǔn)予投放市場(chǎng)的先決條件。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)量化。④驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括驗(yàn)證目標(biāo)、方法及合格標(biāo)準(zhǔn)。⑤系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的安裝確認(rèn)方案(1Q)進(jìn)行確認(rèn)。運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)有運(yùn)行時(shí)間的要求。⑦必須根據(jù)批準(zhǔn)的性能確認(rèn)方案(PQ)對(duì)系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表進(jìn)行確認(rèn)。⑧除特殊情況質(zhì)量管理部門有權(quán)作例外處理外，產(chǎn)品驗(yàn)證的批號(hào)不得少于3個(gè)，所生產(chǎn)產(chǎn)品必須符合驗(yàn)證方案中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。⑨定期進(jìn)行預(yù)防性維修及校正／校驗(yàn)并有相應(yīng)記錄是進(jìn)行驗(yàn)證的重要條件。⑩應(yīng)規(guī)定驗(yàn)證文件的保存期限。○11系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表均須有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，人員須經(jīng)適當(dāng)培訓(xùn)。○13原輔包裝材料、半成品及成品的定量試驗(yàn)方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。與變更相關(guān)并具有可追溯性的變更審查及批準(zhǔn)文件，均應(yīng)歸檔。第二章 項(xiàng)目設(shè)計(jì)建設(shè)中的驗(yàn)證第一節(jié) 將驗(yàn)證哲理融入設(shè)計(jì)實(shí)施GMP認(rèn)證制度對(duì)我國(guó)制藥業(yè)有相當(dāng)大的影響，尤其在中國(guó)加入世貿(mào)組織后，將迎來(lái)更大的挑戰(zhàn)，一些企業(yè)廠房設(shè)備陳舊，不經(jīng)改造不可能通過(guò)GMP認(rèn)證，需要對(duì)老廠立項(xiàng)進(jìn)行技術(shù)改造；另一些；有雄心和一定實(shí)力的企業(yè)則試圖以更高的標(biāo)準(zhǔn)建廠，在這種形勢(shì)下，理解項(xiàng)目設(shè)計(jì)建設(shè)中的驗(yàn)證思想顯得特別重要。藥品的質(zhì)量、安全性和療效是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的；藥品生產(chǎn)全過(guò)程必須控制，以確保成品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)踐證明，符合GMP的要求遠(yuǎn)不是項(xiàng)目一開始就能夠自行轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)的事，它必須從項(xiàng)目初步設(shè)計(jì)開始，在設(shè)計(jì)、建造和試車全過(guò)程中通過(guò)各種努力才能實(shí)現(xiàn)。然而事實(shí)往往把良好的愿望遠(yuǎn)遠(yuǎn)地拋到了一邊。另一個(gè)廠將近百米純化水管路埋人地下，以致不僅需要時(shí)無(wú)法將管路系統(tǒng)中的積水排空，而且難以檢查維修。這類設(shè)計(jì)方面的缺陷，應(yīng)在審查中及早查明，及早糾正。驗(yàn)證管理中要求對(duì)出現(xiàn)的偏差進(jìn)行調(diào)查及評(píng)估則是糾正設(shè)計(jì)差錯(cuò)的重要手段。例如，某廠引進(jìn)的一臺(tái)現(xiàn)代化的大容量注射劑過(guò)熱水滅菌釜，底部循環(huán)水裝有濾網(wǎng)，以防止滅菌過(guò)程中瓶子破碎時(shí)玻璃碎片進(jìn)人噴淋系統(tǒng)。此問(wèn)題不僅影響循環(huán)水噴淋的均勻分布及產(chǎn)品受熱的均勻性，而且有可能造成循環(huán)泵的損壞。這類事件在工程建設(shè)中并不少見。在設(shè)計(jì)期間，為了使整個(gè)項(xiàng)目符合GMP的要求，需要對(duì)GMP的各種原則不斷進(jìn)行回顧審查并協(xié)調(diào)設(shè)計(jì)。應(yīng)當(dāng)知道，只有將 GMP的各種原則最佳運(yùn)用，使設(shè)計(jì)的各個(gè)方面匹配后，才會(huì)使項(xiàng)目完全符合GMP的要求。指定專人從事項(xiàng)目的GMP協(xié)調(diào)是個(gè)好辦法，有利于設(shè)計(jì)單位、施工單位飛建設(shè)單位及主管藥監(jiān)部門之間在GMP問(wèn)題上的良好溝通。第二節(jié) 重視項(xiàng)目建設(shè)中的清潔建設(shè)現(xiàn)代化的藥廠不僅需要好的設(shè)計(jì)，而且需要高素質(zhì)的施工隊(duì)伍。例如，某一新建項(xiàng)目的水系統(tǒng)在試車時(shí)，發(fā)現(xiàn)水壓很大，供水量卻大大低于設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，后采在系統(tǒng)確認(rèn)中查明，管道系統(tǒng)有幾處機(jī)械過(guò)濾器已積累了大量安裝時(shí)遺留的廢物，如電焊條斷頭＼鐵屑等，結(jié)果系統(tǒng)不得不重新清洗，拖了確認(rèn)的進(jìn)度。經(jīng)查，其中一臺(tái)滅囪釜冷卻水的進(jìn)水閥被一木塊堵塞，在冷卻階段時(shí)冷卻水的流量大為減少，產(chǎn)品的冷卻速度廣慢。藥品生產(chǎn)需要潔凈廠房。潔凈環(huán)境必須監(jiān)控并符合各種嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。一、廠房建造中的清潔廠房建造就其特點(diǎn)采說(shuō)，施工作業(yè)事實(shí)上總會(huì)影響到清潔環(huán)境。應(yīng)當(dāng)注意一般工作區(qū)的清潔施工狀況，特別應(yīng)注意潔凈室的工地衛(wèi)生。要注意檢查死角地帶是否存在嚙齒動(dòng)物、昆蟲和殘余食物。使用木制物品尤其是小的木塊或木質(zhì)包裝材料時(shí)，可能出現(xiàn)同類問(wèn)題，均須注意。應(yīng)避免使用碳?xì)浠衔锏娜加秃彤a(chǎn)品，如切割液＼汽油或煤油等，水泥在固化期間會(huì)很容易吸收這些化合物，給此后的粉面及涂漆帶來(lái)麻煩。預(yù)防這種情況發(fā)生的措施有：建立清潔規(guī)程并隨時(shí)檢查，在墻完工前禁封這些地力；便用電或熱空氣來(lái)代替燃油；將切割操作從建筑物里移到室外進(jìn)行等。在這種情況下，防止產(chǎn)品受污染和保持物料及生產(chǎn)的合理流向是極為重要的。生產(chǎn)車間和建筑單位必須事先全面周到地考慮，作好計(jì)劃，以盡可能避免停產(chǎn)或產(chǎn)品報(bào)廢事件的發(fā)生。在工程招標(biāo)階段，這些要求和標(biāo)準(zhǔn)必須明確寫入與承包商的合同中，以避免驗(yàn)證人員在提出驗(yàn)證要求時(shí)再冒出追加費(fèi)用和延誤工期的問(wèn)題。這一標(biāo)準(zhǔn)必須包括材料的控制、材料的隔離、運(yùn)輸、清潔、焊接、性能指標(biāo)和檢查要求。所有部件必須有防護(hù)帽，應(yīng)檢查防護(hù)帽是否損壞。在處理不銹鋼材料時(shí)，通常都要求操作人員穿上干凈的衣服，帶上棉布白手套以避免手對(duì)不銹鋼材料帶來(lái)污染。其他工器具，如金屬刷也應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)牟牧现谱?。使用干凈的布擦拭不銹鋼材料的表面，并注意盡量不要使用化學(xué)清潔劑。由于需加工風(fēng)管的規(guī)格及所需加工設(shè)備的型號(hào)和大小等原因，空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)管一般總在遠(yuǎn)離最終安裝點(diǎn)的地方制作。不得利用套裝的形式(即將小管依次裝入大一號(hào)風(fēng)管以縮小運(yùn)輸體積的方法)運(yùn)送風(fēng)管。工具、材料以及碎屑遺留在風(fēng)管里，不僅會(huì)造成系統(tǒng)損壞，而且可能導(dǎo)致風(fēng)量平衡最終調(diào)節(jié)以及系統(tǒng)最終確認(rèn)時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題。在整個(gè)安裝階段，不管安裝單位采用了什么辦法，盡了何種努力，風(fēng)管系統(tǒng)肯定會(huì)被弄臟。這種措施一則可防止外部的污染物被吸人系統(tǒng)，二則能防止系統(tǒng)中的污染物散發(fā)到房間中。在此情況下，應(yīng)該建立一個(gè)預(yù)防和檢查設(shè)備的規(guī)程，規(guī)程的重點(diǎn)在保護(hù)機(jī)械設(shè)備的同時(shí)，還應(yīng)該闡明如何維護(hù)設(shè)備清潔的內(nèi)部條件不遭破壞。此外，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì)、更衣和人員出入口的控制、空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)以及清潔規(guī)程等方面提出明確的清潔要求。只有在項(xiàng)目設(shè)計(jì)、建設(shè)及驗(yàn)證過(guò)程中，重視清潔，才能在事實(shí)上建好符合GMP要求的廠房。系統(tǒng)進(jìn)行試車、對(duì)驗(yàn)證文件的審核＼制訂／修訂驗(yàn)證方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程＼實(shí)施安裝確認(rèn)及運(yùn)行確認(rèn)，所有這些都需要人員和時(shí)間的投入。一般說(shuō)來(lái)，實(shí)驗(yàn)室及檢驗(yàn)方法的確認(rèn)要先完成，否則會(huì)影響驗(yàn)證計(jì)劃的實(shí)施，特別是通用介質(zhì)、微生物＼內(nèi)毒素檢查更應(yīng)該先行，驗(yàn)證試驗(yàn)中如有特殊項(xiàng)目，必要時(shí)可委托外單位檢驗(yàn)。如前所述，指定專人從事項(xiàng)目的GMP協(xié)調(diào)是個(gè)好辦法。這種協(xié)調(diào)，當(dāng)然包括驗(yàn)證總計(jì)劃中規(guī)定的各種文件記錄。一個(gè)成功的項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)具備硬件符合要求、驗(yàn)證總計(jì)劃聽要求的各種文件齊全的特征。第三章 驗(yàn)證的分類及適用條件在“藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南”總則中FDA的專家將驗(yàn)證基本上分為三大類:前驗(yàn)證(Prospective Validation)、回顧性驗(yàn)證(Retrospective Validation)和再驗(yàn)證(Revalidation)。每種類型的驗(yàn)證活動(dòng)均有其特定的適用條件。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒(méi)有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過(guò)程。對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言，我國(guó)和世界其他國(guó)家的藥典一樣，把成品的染菌率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一作為標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)不能最終滅菌的產(chǎn)品而言，當(dāng)置信限設(shè)在95％時(shí)，產(chǎn)品污染的水平必須控制在千分之一以下。氨基酸以及葡萄糖類輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌程序應(yīng)當(dāng)前驗(yàn)證，因?yàn)槠髽I(yè)必須有可靠的手段，在系統(tǒng)出現(xiàn)異常的微生物污染時(shí)使污染受控。前驗(yàn)證是這類產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，因此要求在有關(guān)工藝正式投入使用前完成前驗(yàn)證。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是一個(gè)新品開發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。由于前驗(yàn)證的目標(biāo)主要是考察并確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。從現(xiàn)有資料的審查中應(yīng)能確信：①配方的設(shè)計(jì)、篩選及優(yōu)選確已完成；②中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清；③已有生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文件記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料；④即使是比較簡(jiǎn)單的工藝，也必須至少完成了一個(gè)批號(hào)的試生產(chǎn)。為了使前驗(yàn)證達(dá)到預(yù)計(jì)的結(jié)果，生產(chǎn)和管理人員在前驗(yàn)證之前進(jìn)行必要的培訓(xùn)是至關(guān)重要的。實(shí)施前驗(yàn)證的人員應(yīng)當(dāng)清楚地了解所需驗(yàn)證的工藝及其要求，消除盲目性，否則前驗(yàn)證就有流于形式的可能。第二節(jié) 同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證系指“在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)”。又如，泡騰片的生產(chǎn)往往需要低于20％的相對(duì)濕度，而相對(duì)濕度受外界溫度及濕度的影響，空調(diào)凈化系統(tǒng)是否符合設(shè)定的要求，需要經(jīng)過(guò)雨季的考驗(yàn)。如果同步驗(yàn)證的方式用于某種非無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，通常有以下先決條件：——有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；——有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好；——對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝過(guò)程已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。驗(yàn)證的客觀結(jié)果往往能證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到了預(yù)計(jì)的要求。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝中采用這種驗(yàn)證方式風(fēng)險(xiǎn)太大，口服制劑中一些新品及新工藝也比較復(fù)雜，采用這種驗(yàn)證方式也會(huì)存在質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。什么條件下采用何種驗(yàn)證方式，企業(yè)須根據(jù)自己的實(shí)際情況作出適當(dāng)?shù)倪x擇。第三節(jié) 回顧性驗(yàn)證當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí)，可以采用回顧性驗(yàn)證的方式進(jìn)行驗(yàn)證?；仡櫺则?yàn)證也應(yīng)具備若干必要的條件。不難理解，沒(méi)有明確的工藝條件下的數(shù)據(jù)是無(wú)法用作回顧性驗(yàn)證的。又如，成品的結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒(méi)有任何對(duì)偏差的調(diào)查及說(shuō)明，這類缺乏可追溯性的檢驗(yàn)結(jié)果也不能用作回顧性驗(yàn)證；——有關(guān)的工藝變量必須是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證通常用于非無(wú)菌工藝的驗(yàn)證。在移植一個(gè)現(xiàn)成的非無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，則可以以同步驗(yàn)證作為起點(diǎn)，支運(yùn)行一段時(shí)間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段。這些數(shù)據(jù)和資料包括：——批成品檢驗(yàn)的結(jié)果；——批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說(shuō)明；——中間控制檢查的結(jié)果；——各種偏差調(diào)查報(bào)告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等。回顧性工藝驗(yàn)證還可能導(dǎo)致“再驗(yàn)證”方案的制訂及實(shí)施。第四節(jié) 再 驗(yàn) 證所謂再驗(yàn)證，系指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。一、強(qiáng)制性再驗(yàn)證和檢定強(qiáng)制性再驗(yàn)證／檢定包括下述幾種情況：計(jì)量器具的強(qiáng)制檢定，包括：計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于貿(mào)易結(jié)算、監(jiān)測(cè)方面并列人國(guó)家強(qiáng)制檢定目錄的工作計(jì)量器具。此外，一年一次的高效過(guò)濾器檢漏也正在成為驗(yàn)證的必查項(xiàng)目。有些情況下，變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，因此，需要進(jìn)行驗(yàn)證，這類驗(yàn)證稱為改變性再驗(yàn)證。原料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品包裝形式(如將鋁塑包裝改為瓶裝)的改變；設(shè)備的改變；常規(guī)檢測(cè)表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。重大變更條件下的再驗(yàn)證猶如前驗(yàn)證，不同之處是前者有現(xiàn)成的驗(yàn)證資料可供參考。因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)的具體情況及驗(yàn)證的實(shí)際需要來(lái)確定適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)。如將國(guó)有企業(yè)的技術(shù)、質(zhì)檢、計(jì)量、工藝開發(fā)合并為QA(質(zhì)量保證部)，那么，驗(yàn)證就應(yīng)由QA來(lái)主管。由于驗(yàn)證是一項(xiàng)經(jīng)常性的工作， 由專管部門及專人管理是必要的。驗(yàn)證專職管理機(jī)構(gòu)的職責(zé)一般包括：變更計(jì)劃的審核；日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織、協(xié)調(diào)；驗(yàn)證的文檔管理等。對(duì)于一個(gè)全新的制藥工廠或車間，或者一個(gè)大型的技改項(xiàng)目，則有大量的驗(yàn)證工作需在較短時(shí)間內(nèi)完成，那么就需要成立一個(gè)臨時(shí)性驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)，該組織機(jī)構(gòu)呈矩陣式結(jié)構(gòu)(見圖l— 3)。驗(yàn)證委員會(huì)主要負(fù)責(zé)驗(yàn)證的總體策劃與協(xié)調(diào)、驗(yàn)證文件的審核批準(zhǔn)，并為驗(yàn)證提供足夠的資源。項(xiàng)目驗(yàn)證部的驗(yàn)證經(jīng)理以及來(lái)自各職能部門的代表組成驗(yàn)證部， 負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的制訂以及驗(yàn)證活動(dòng)的協(xié)調(diào)。驗(yàn)證小組承擔(dān)驗(yàn)證項(xiàng)目的具體實(shí)施工作， 組長(zhǎng)由驗(yàn)證經(jīng)理指定驗(yàn)證部的某一成員擔(dān)任， 其他組員則來(lái)自各職能部門， 主要來(lái)自被驗(yàn)證對(duì)象(