【正文】 驗證報告及小結(jié)應包括以下內(nèi)容。在形式上，方案一般由驗證小組組長起草，并由主管部門經(jīng)理審核，必要時應組織有關職能部門進行會審。(4)驗證的原則要求 包括對IQ．OQ、PQ等一般驗證活動的概述，驗證文件的管理、偏差及漏項的處理原則等。此外，他們應提供驗證所必需的資源、人員、材料、時間及服務。一、驗證文件的標識驗證文件的標識是驗證資料具備可追溯性的重要手段，同其他質(zhì)量文件一樣，每一文件都須用專一性的編號進行標識。然而，IQ和OQ的要求與工藝驗證畢竟是有區(qū)別的，二者是不同階段的工作。比較合理的做法是：第一步應用再驗證的方式復查裝載時的熱分布狀況，然后取不同溫度點的顆粒測定其含量／降解物及水分，看指標是否在規(guī)定的范圍內(nèi)，以此設定干燥程序的控制參數(shù)；在此基礎上再進行產(chǎn)品驗證。如最終滅菌產(chǎn)品污染菌存活的概率低于百萬分之一(中國藥典2000年版已收載此標準，但許多小針品種達不到規(guī)定的滅菌要求)；非最終滅菌注射劑3批通過3000瓶的培養(yǎng)基灌裝，％的染菌率(置信度95％)；潔凈區(qū)實施動態(tài)監(jiān)控標準，除菌過濾器在使用前后應采用適當方法(如發(fā)泡點試驗法)檢查其完好性，同一只過濾器的使用不得超過一個工作日，除非經(jīng)過驗證??等等。要是這類設備具有在線滅菌的功能，有了保證產(chǎn)品安全性的主要手段，用電力紡將紗布包住、滅菌，或使用經(jīng)無菌過濾的消毒酒精對腔室進行擦拭清潔也是一種選擇。以注射劑生產(chǎn)用的滅菌柜為例， 滅菌柜在安裝確認及運行確認后， 需要進行性能確認， 性能確認中當然需要對產(chǎn)品的滅菌程序進行驗證， 如121℃10min， 需進行熱分布試驗或熱穿透試驗， 并在驗證中考察裝載方式給產(chǎn)品滅菌帶來的影響。如工業(yè)蒸汽、冷凍站、壓縮空氣系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)，它們的性能確認即是系統(tǒng)試車，沒有模擬生產(chǎn)可言。在運行確認的過程中需考慮設備運行的各項參數(shù)是否穩(wěn)定，各步作業(yè)功能與標準是否一致， 儀表是否可靠， 運行中安全性是否有保證等因素。 (3)材質(zhì)、光潔度、鈍化、焊接等 檢查是否有合格證書，同時需對實物進行目檢，必要時須進行測試。安裝確認的具體工作通常包括以下內(nèi)容。企業(yè)如不設驗證的專職機構(gòu)，則須明確驗證的日常工作由哪個職能部門主管，哪些部門協(xié)助， 應有適當?shù)墓芾沓绦蜿U明驗證的組織及實施辦法， 以使驗證這一重要的基礎管理工作落到實處。驗證專職管理機構(gòu)的職責一般包括：原料、包裝材料質(zhì)量標準的改變或產(chǎn)品包裝形式(如將鋁塑包裝改為瓶裝)的改變；在移植一個現(xiàn)成的非無菌產(chǎn)品時，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗，則可以以同步驗證作為起點，支運行一段時間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段。驗證的客觀結(jié)果往往能證實工藝條件的控制達到了預計的要求。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。這種協(xié)調(diào)，當然包括驗證總計劃中規(guī)定的各種文件記錄。在整個安裝階段，不管安裝單位采用了什么辦法，盡了何種努力，風管系統(tǒng)肯定會被弄臟。這一標準必須包括材料的控制、材料的隔離、運輸、清潔、焊接、性能指標和檢查要求。應當注意一般工作區(qū)的清潔施工狀況，特別應注意潔凈室的工地衛(wèi)生。應當知道，只有將 GMP的各種原則最佳運用，使設計的各個方面匹配后，才會使項目完全符合GMP的要求。然而事實往往把良好的愿望遠遠地拋到了一邊。⑩應規(guī)定驗證文件的保存期限。 ②有完整的驗證文件并經(jīng)過批準，這是質(zhì)量管理部門決定產(chǎn)品是否準予投放市場的先決條件。在按“標準”對影響質(zhì)量的各個因素加以監(jiān)控的同時，又必須用各種過程監(jiān)控的實際數(shù)據(jù)來考核“標準”制訂的合理性及有效性，或?qū)σ羊炞C狀態(tài)是否發(fā)生了漂移作出評估，進而通過再驗證的手段或?qū)v史數(shù)據(jù)進行回顧總結(jié)的辦法對“標準”進行必要而適當?shù)男抻啞Ｓ嬎銠C系統(tǒng)驗證中的其他術語因其專業(yè)性強，列在第六篇“計算機系統(tǒng)驗證管理”中。(26)Systems，Application and Products in Data Processing (SAP)／應用及產(chǎn)品數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) 一種具有材料控制、產(chǎn)品成本核算及需求管理功能的計算機管理系統(tǒng)。(15)Operational Qualification (OQ)／運行確認 為證明設備或系統(tǒng)達到設定要求而進行的各種運行試驗及文件化工作。 Control System (BPCS)／業(yè)務計劃及控制系統(tǒng)。⑧注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程：調(diào)查經(jīng)歷了幾年時間。在長期的實踐過程中，人們對藥品生產(chǎn)及質(zhì)量保證手段的認識逐步深化，GMP的內(nèi)容不斷更新。眾所周知，驗證是美國FDA對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。實踐證明，驗證使GMP的實施水平躍上丁一個新的臺階，因此專家認為該規(guī)程是GMP發(fā)展史上新的里程碑。(6)Certification／合格證明 常指某一機器設備／設施安裝后經(jīng)檢查和運行，或某項工藝的運行達到設計要求而準于交付使用的證明文件。 Instrument Diagrams (Pamp。(30)User Requirement Specification (URS)／用戶需求標準或用戶技術要求。就本書第一版中有關“驗證”的定義，曾與美國FDA通曉中英文的華裔官員作過多次討論而定。一個新建藥廠如未經(jīng)驗證投入運行，可視為無標生產(chǎn)，其藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理全過程的受控將無現(xiàn)實的基礎。驗證方案應經(jīng)質(zhì)量管理部門批準后方可實施。○14已驗證系統(tǒng)需作必要變更時，均需由負責再驗證的有關人員仔細審核。另外，驗證及確認的結(jié)果會證實設計是否有誤。施工隊伍的素質(zhì)極大地影響工程質(zhì)量，不文明施工給驗證及整個工程建設帶來麻煩的情況時有發(fā)生。在炎熱季節(jié)里有些地方工人們有食用鹽片的習慣，應注意避免鹽水或含鹽化合物接觸不銹鋼產(chǎn)品。夾鉗、裝卸架等工夾件或小車，凡與管道部件表面直接接觸的部位，均應使用適當?shù)牟牧?，不允許用碳鋼條。確保連接口(如法蘭)封好并有保護措施，確保開口或可穿通設備保持密封狀態(tài)，確保管嘴的連接處不處于暴露狀態(tài)等，一定會獲得節(jié)省時間和節(jié)約投資的良好效果。在企業(yè)驗證的實踐中，驗證還存在另一種形式，即同步驗證(Concurrent Validation)。此外，從中試放大至試生產(chǎn)中應無明顯的“數(shù)據(jù)漂移”或“工藝過程的因果關系發(fā)生“畸變”現(xiàn)象。重要的問題是在制訂驗證方案并實施驗證時，應當特別注意這種驗證方式的先決條件，分析主客觀的情況并預計驗證結(jié)果對保證質(zhì)量可靠性的風險程度?；仡櫺怨に囼炞C通常不需要預先制訂驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進行回顧性總結(jié)。上述條件下，應根據(jù)運行和變更情況以及對質(zhì)量影響的大小確定再驗證對象，并對原來的驗證方案進行回顧和修訂，以確定再驗證的范圍、項目及合格標準等。參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證；根據(jù)GMP的要求、本企業(yè)設定的目標、設計中所選用設備或系統(tǒng)用戶實 際使用的反饋意見、咨詢單位專家提供的數(shù)據(jù)資料， 審查設計的合理性， 看設計中所選用的設備或系統(tǒng)的性能及設定的技術參數(shù)是否符合GMP的要求， 是否適合本企業(yè)產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、維修保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求。技術說明書或手冊包括圖紙是對設備進行測試的依據(jù)，它們應對設備的特性及功能作詳細說明，并能具體指導維護、操作、查找及排除故障等。(7)維修 應當在安裝確認時即檢查是否具備日后維修的條件，如設備維修孔是否已經(jīng)設置， 是否預留了足夠大小的維修空間。1．計量器具檢定／校準設備安裝后檢查流量、壓力、溫度、重量等關鍵儀表是否已經(jīng)檢定／校準并有相應的標志， 如貼上校驗合格標簽。應當理解， 性能確認中可能需要做清潔驗證的一些預試驗， 如做在線清潔程序的運行試驗， 其目的只能是檢驗設備的運行情況。驗證方案的重大修改，均需經(jīng)質(zhì)量管理部經(jīng)理和生產(chǎn)部經(jīng)理的共同批準；⑩只有驗證總計劃獲得最終批準后，質(zhì)量管理部門方有權批準通過穩(wěn)定性考察并符合法定標準的產(chǎn)品投放市場。(3)安全性 標準應能保證產(chǎn)品的安全。企業(yè)應從驗證的內(nèi)涵上，從全面質(zhì)量管理的觀念出發(fā)，根據(jù)工藝、設備及人員的實際情況自行設定標準。又如，在一些無菌制劑生產(chǎn)廠，由于產(chǎn)品處方或工藝設備條件方面的問題，產(chǎn)品只能用流通蒸汽滅菌，而對生產(chǎn)過程總的污染情況不作監(jiān)控，企圖以成品無菌檢查的結(jié)果來證明滅菌的有效性。這種表達方式有助于對GMP及驗證涵義的理解。運行確認、性能確認、工藝驗證則可分別用OQ、PQ、PV表示。三、驗證總計劃驗證總計劃又稱作驗證規(guī)劃，它是指導一個項目或某個新建工廠進行驗證的綱領性文件。從上可見，驗證規(guī)劃包括了與藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制相關的各個方面。六、驗證原始記錄驗證按預先制訂并批準的方案實施。(5)驗證合格的標準 可能的情況下標準應用數(shù)據(jù)表示。原始記錄中還有一些是設備的自動記錄。驗證計劃一般應包括下述內(nèi)容；①簡介——概述被驗證系統(tǒng)或子系統(tǒng)驗證計劃的內(nèi)容；②背景——對待驗證的系統(tǒng)進行描述，最好結(jié)合圖文說明系統(tǒng)的關鍵功能及操作步驟；③目的——闡述系統(tǒng)所要達到的總體驗證要求，如符合GMP的要求，設備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、功能、安裝等應達到的各種標準；④驗證的有關人員及其職責；⑤驗證內(nèi)容——分別介紹進行IQ、OQ、PQ時所需進行的試驗／調(diào)試或檢查；⑥驗證進度計劃；⑦附錄，如相關文件、表式等。驗證規(guī)劃一般包括如下內(nèi)容?！|(zhì)量管理部經(jīng)理：文件須經(jīng)過質(zhì)量管理部經(jīng)理簽字批準，以保證驗證方法、有關試驗標準、驗證實施過程及結(jié)果符合GMP規(guī)范和企業(yè)內(nèi)控標準的要求。驗證總計劃明確了文件化的要求，因此它是實施GMP的起點。有人認為產(chǎn)品驗證屬工藝驗證，他們認為工藝驗證涵蓋了產(chǎn)品驗證，這種觀點并沒有錯。當引入穩(wěn)定性較差的新品時，不要以為安裝確認及運行確認已經(jīng)做過了，即可按工藝要求設定烘房的溫度和時間參數(shù)，著手進行新品的產(chǎn)品驗證，再用成品檢驗的結(jié)果來評價“干燥工序”的可靠性和重現(xiàn)性，即用成品檢驗的結(jié)果作為顆粒于燥驗證合格的標準。①凡我國《規(guī)范》及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標準不得低于法規(guī)的要求及設計標準。實施驗證必須確立適當?shù)尿炞C合格標準，它是企業(yè)質(zhì)量定位的基礎。性能確認中應注意以下各點：①流量、壓力和溫度等監(jiān)測儀器必須按國家技術監(jiān)督部門規(guī)定的標準進行校驗，并有校驗證書；②制訂詳細的取樣計劃、試驗方法和試驗周期，并分發(fā)到有關部門或試驗室；③性能確認時至少應草擬好有關的SOP(Standard Operating Procedure，標準操作規(guī)程)和BPR(Batch Production Record，批生產(chǎn)記錄)草案，按照草案的要求操作設備，觀察、調(diào)試、取樣并記錄運行參數(shù)；④將驗證數(shù)據(jù)和結(jié)果直接填人方案的空白記錄部分，或作為其附件，避免轉(zhuǎn)抄。有正式的規(guī)程是運行確認最終批準的先決條件。在安裝確認中，缺竣工圖或竣工圖不完全是最常見的偏差。(1)電氣 由持證人員按照規(guī)范對照檢查電氣安裝圖紙。在設計資料正式上報前， 企業(yè)應當對設計進行內(nèi)審， 即完成設計確認。驗證作為項目的工作內(nèi)容， 項目驗證部設驗證經(jīng)理。例如， 可以在質(zhì)量管理部門內(nèi)設驗證職能管理機構(gòu)負責驗證管理工作， 該機構(gòu)的主管最好由具有儀表、計算機、制藥、微生物學和數(shù)理統(tǒng)計知識， 并有一定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗的人員擔任， 以適應驗證管理工作的特殊需要。安全防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測方面并列入國家強制檢定目錄的工作計量器具。以最終混合而言，如果沒有設定轉(zhuǎn)速，沒有記錄最終混合的時間，那么相應批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析。以水系統(tǒng)的驗證為例，人們很難制造一個原水污染變化的環(huán)境條件來考察水系統(tǒng)的處理能力并根據(jù)原水污染程度來確定系統(tǒng)運行參數(shù)的調(diào)控范圍。這類工藝過程是否達到設定的標準，必須通過前驗證——以物理試驗及生物指示劑試驗來驗證。項目的預算和時間計劃表必須能如實反映這個情況，并且能反映出什么是影響進度和工程質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，忽略或遺忘GMP的某個環(huán)節(jié)，有可能造成工程延誤或?qū)е沦|(zhì)量風險的嚴重后果。在風管運輸中，風管末端應加保護蓋或用適當材料封口，以防止內(nèi)表面受到污染。要小心地安排好人流和物流，控制粉塵、碎屑和噪聲，確保介質(zhì)及有關服務處于良好狀態(tài)。任何一種注射劑的生產(chǎn)都需要在非常嚴格控制的清潔環(huán)境中進行。將安裝確認的結(jié)果及時通報后，對原設計作了一點微小的修改，就把影響質(zhì)量的風險排除了。藥品質(zhì)量不是檢查或檢驗出來的；性能確認應當在常規(guī)生產(chǎn)的環(huán)境條件(或等同的生產(chǎn)條件)下進行。應特別注意生產(chǎn)工藝、檢驗及清潔方法的驗證。第四節(jié) 驗證的內(nèi)涵我國《規(guī)范》(1998年修訂)在第十四章第八十五條將驗證界定為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。(33)Validation Plan／驗證計劃 驗證總計劃需要將整個項目分成若干系統(tǒng)，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、配制系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、滅菌、包裝等，并按其特點編寫驗證計劃及驗證方案。(22)Process Validation／工藝驗證 也可譯作過程驗證，常指與加工產(chǎn)品有關的工藝過程的驗證。(11)HVAC／空調(diào)凈化系統(tǒng) 是Heating Ventilation and Air Conditioning的譯意。(2)Bioburden／生物負荷 存在于原輔材料及其中間產(chǎn)物中的微生物(雜菌或標準中規(guī)定菌株)的類型及數(shù)量?！?976年據(jù)美國會計總局(General Accounting Office)的統(tǒng)計：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射劑)產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件高達700多起，其中1973年為225起。藥品生產(chǎn)驗證指南第一篇 總 則 1第一章 驗證的由來及意義 1第一節(jié) 引言 1第二節(jié) 驗證的由來 2第三節(jié) 術語、縮略語 2第四節(jié) 驗證的內(nèi)涵 5第五節(jié) 企業(yè)實施驗證的原則要求 5第二章 項目設計建設中的驗證 6第一節(jié) 將驗證哲理融入設計 6第二節(jié) 重視項目建設中的清潔 6第三節(jié) 項目和驗證的協(xié)調(diào) 8第三章 驗證的分類及適用條件 8第一節(jié) 前 驗 證 9第二節(jié) 同步驗證 9第