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正文內(nèi)容

干細胞制劑質(zhì)量控制指導(dǎo)原則-在線瀏覽

2024-08-17 13:52本頁面
  

【正文】 人源或動物源的滋養(yǎng)層細胞,需根據(jù)外源性細胞在人體中使用所存在的相關(guān)風(fēng)險因素,對細胞來源的供體、細胞建立過程引入外源致病微生物的風(fēng)險等進行相關(guān)的檢驗和質(zhì)量控制。應(yīng)制定干細胞制劑制備工藝的標準操作流程及每一過程的標準操作程序(SOP)并定期審核和修訂;干細胞制劑的制備工藝包括干細胞的采集、分離、純化、擴增和傳代,干細胞(系)的建立、向功能性細胞定向分化,培養(yǎng)基、輔料和包材的選擇標準及使用,細胞凍存、復(fù)蘇、分裝和標記,以及殘余物去除等。對不合格并需要丟棄的干細胞制劑,需對丟棄過程進行規(guī)范管理和記錄。干細胞制劑的相關(guān)資料需建檔并長期保存。(三)干細胞制劑的檢驗為確保干細胞治療的安全性和有效性,每批干細胞制劑均須符合現(xiàn)有干細胞知識和技術(shù)條件下全面的質(zhì)量要求。同時,根據(jù)細胞來源及特點、體外處理程度和臨床適應(yīng)證等不同情況,對所需的檢驗內(nèi)容做必要調(diào)整。針對不同類型的干細胞制劑,根據(jù)對輸入或植入人體前誘導(dǎo)分化的需求,須對未分化細胞和終末分化細胞分別進行必要的檢驗。為確保制劑的質(zhì)量及其可控性,干細胞制劑的檢驗可分為質(zhì)量檢驗和放行檢驗。放行檢驗是在完成質(zhì)量檢驗的基礎(chǔ)上,對每一類型的每一批次干細胞制劑,在臨床應(yīng)用前所應(yīng)進行的相對快速和簡化的細胞檢驗。制劑的批次是指由同一供體、同一組織來源、同一時間、使用同一工藝采集和分離或建立的干細胞。對需要由多個供體混合使用的干細胞制劑,混合前應(yīng)視每一獨立供體或組織來源在相同時間采集的細胞為同一批次細胞。 質(zhì)量檢驗(1)細胞鑒別應(yīng)當通過細胞形態(tài)、遺傳學(xué)、代謝酶亞型譜分析、表面標志物及特定基因表達產(chǎn)物等檢測,對不同供體及不同類型的干細胞進行綜合的細胞鑒別。(3)純度和均一性通過檢測細胞表面標志物、遺傳多態(tài)性及特定生物學(xué)活性等,對制劑進行細胞純度或均一性的檢測。對于需要混合使用的干細胞制劑,需對各獨立細胞來源之間細胞表面標志物、細胞活性、純度和生物學(xué)活性均一性進行檢驗和控制。(5)細胞內(nèi)外源致病因子的檢測應(yīng)結(jié)合體內(nèi)和體外方法,根據(jù)每一細胞制劑的特性進行人源及動物源性特定致病因子的檢測。另外還應(yīng)檢測逆轉(zhuǎn)錄病毒。(7)異常免疫學(xué)反應(yīng)檢測異體來源干細胞制劑對人總淋巴細胞增殖和對不同淋巴細胞亞群增殖能力的影響,或?qū)ο嚓P(guān)細胞因子分泌的影響,以檢測干細胞制劑可能引起的異常免疫反應(yīng)。(9)生物學(xué)效力試驗可通過檢測干細胞分化潛能、誘導(dǎo)分化細胞的結(jié)構(gòu)和生理功能、對免疫細胞的調(diào)節(jié)能力、分泌特定細胞因子、表達特定基因和蛋白等功能,判斷干細胞制劑與治療相關(guān)的生物學(xué)有效性。對未分化的胚胎干細胞和iPS細胞,須通過體外擬胚胎體形成能力,或在SCID鼠體內(nèi)形成畸胎瘤的能力,檢測其細胞分化的多能性(Pluripotency)。(10)培養(yǎng)基及其他添加成分殘余量的檢測應(yīng)對制劑制備過程中殘余的、影響干細胞制劑質(zhì)量和安全性的成分,如牛血清蛋白、抗生素、細胞因子等進行檢測。放行檢驗項目應(yīng)能在相對短的時間內(nèi),反映細胞制劑的質(zhì)量及安全信息。(四)干細胞制劑的質(zhì)量研究在滿足上述干細胞制劑質(zhì)量檢驗要求的基礎(chǔ)上,建議在臨床前和臨床研究各階段,利用不同的體外實驗方法對干細胞制劑進行全面的安全性、有效性及穩(wěn)定性研究。若細胞在傳代過程中,特別是在接近高代次時,失去對生長因子的依賴,則不能再繼續(xù)將其視為合格的干細胞而繼續(xù)培養(yǎng)和使用。在動物致瘤性試驗不能有效判斷致瘤性時,建議檢測與致瘤性相關(guān)的生物學(xué)性狀的改變,如細胞對生長因子依賴性的改變、基因組穩(wěn)定性的改變、與致瘤性密切相關(guān)的蛋白(如癌變信號通路中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白)表達水平或活性的改變、對凋亡誘導(dǎo)敏感性的改變等,以此來間接判斷干細胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性。因此,建議根據(jù)各自間充質(zhì)干細胞制劑的組織來源和臨床適應(yīng)證的不同,設(shè)計相應(yīng)的試驗方法,以判斷其制劑的“促瘤性”。如研究介導(dǎo)臨床治療效應(yīng)的關(guān)鍵基因或蛋白的表達,并以此為基礎(chǔ)提出與預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)的替代性生物標志物(Surrogate Biomarker)。檢測項目應(yīng)包括細胞活性、密度、純度、無菌性等。應(yīng)根據(jù)新的干細胞基礎(chǔ)及實驗技術(shù)研究成果,針對各自干細胞制劑的特性、特定的臨床適應(yīng)證,研發(fā)新的快速檢驗方法,用于干細胞制備過程各階段的質(zhì)量控制和制劑的放行檢驗。在臨床前研究方案中,應(yīng)設(shè)計和提出與適應(yīng)證相關(guān)的疾病動物模型,用于預(yù)測干細胞在人體內(nèi)可能的治療效果、作用機制、不良反應(yīng)、適宜的輸入或植入途徑和劑量等臨床研究所需的信
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