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2025-06-20 23:54本頁(yè)面
【正文】 acid HgCl2 OH CO2 對(duì)稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排 N HOSHO O HHNH OH+H+NSO HHNHH OSO HNHOOONP e n i l l i c A c i dH+p H = 4 . 0H O O CN HOC H OC O O HS HN H2P e n i l l o a l d e h y d e+P e n i c i l l a m i n e對(duì)羰基親核反應(yīng) 分解 重排 PH=4 青霉二酸 青霉醛 青霉胺 CO2 對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定，重排 PH=2 or HgCl2 青霉酸 +青霉醛酸 △ 青霉醛 N HOSHO O HHNH ON HOSO HHNHH ON HOC H ON HOC H OH O O C C O2P e n i l l o i c A c i dP e n i l l o a l d e h y d e+H+ o r H g C l2P e n a l d i c A c da β 環(huán)開(kāi)裂 ,CO2 a HOOC b b β 內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定， β 環(huán)開(kāi)裂、活性降低或消失 遇胺醇不穩(wěn)定 (semisynthetic penicilin analogues) ? 天然青霉素中青霉素 V可以口服，不易被胃酸破壞。它的結(jié)構(gòu)與青霉素 G的差別是 6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上的電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向 β內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，根據(jù)同系物原理設(shè)計(jì)合成了在酰胺基 α位引入 O、 N、 X等電負(fù)性原子的衍生物。 R 青霉素 V ★ R構(gòu)型 ★ 氨芐西林 阿莫西林 R構(gòu)型 R= H O C H C O NH C H C O NHR=? 耐酶青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及設(shè)計(jì)原理 ? 發(fā)現(xiàn)青霉素類(lèi)似物側(cè)鏈含三苯甲基，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定 ? ★ 人們?cè)O(shè)想是三苯甲基有較大空間位阻，阻止化合物與 ? 酶活性中心結(jié)合 ? ★ 又因空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈 R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)， ? 而降低分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性 ? ★ 加之 R基比較靠近 β內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護(hù)作用 苯唑西林 C6側(cè)鏈含大基團(tuán) ,空 間位阻作用。又名羥氨芐青霉素。6位的 H被 OCH3取代 增加對(duì) β 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 R基的不同影響活性、抗菌譜、穩(wěn)定性、腸道的吸收 3個(gè)手性中心構(gòu)型是必須基團(tuán) 3位二甲基為非活性基團(tuán) 法 6氨基青霉烷酸 N SOC H 3C H 3C O O HHHH 2 N1. 酰氯法： C lN H 2 . H C lO6 A P ANSOC H 3C H 3C O O HHHNHOHN H 2 NSOC H 3C H 3C O O N aHHNHOHN H 2H 3 C O N aC H 3O2. 酸酐法 NSOC H3C O O HHHNHOHN HN NO OH 3 C H 2 COC H3OHN HN NO OH 3 C H 2 COO HOHN HN NO OH 3 C H 2 COO O C H3OC l C O O C H2C H3N ( C H 2 C H 3 ) 36 A P AN a O HNSOC H3C O O N aHHNHOHN HN NO OH 3 C H 2 COC H33. DCC法 ? 4. 固相酶法 ? 用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與 6APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。頭孢菌素 P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。但由于抗菌活性與其半合成頭孢菌素的活性無(wú)法比擬，所以在臨床上幾乎沒(méi)有應(yīng)用 。 β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 ? Ⅱ . 7位氫原子以甲氧基取代可增加 β內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 ? Ⅳ . 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。 第二代 對(duì) G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì) G的作用較為優(yōu)異。 第三代 對(duì) G+的抗菌效能普遍低于第一代 (個(gè)別品 種相近 )，對(duì) G的作用較第二代更為優(yōu)越。 β內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–Lactamase Inhibitors) β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素療效降低的原因 80%因產(chǎn) β 內(nèi)酰胺酶 8%因靶蛋白親和力改變 12%因外膜通透障礙 文獻(xiàn)：中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 . 1998； 14（ 1）： 53 β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素療效降低的原因 ★ 產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶，滅活 β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 ★ 改變細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入 菌體發(fā)揮抗菌作用 ★ 改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對(duì)靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用 ★ 流出泵機(jī)制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥 克拉維酸鉀 /棒酸 (Clavulanic Acid) ? 構(gòu)型： 2R； 5R； 3Z式 。 ? 是第一個(gè)用于臨床的 β內(nèi)酰胺酶抑制劑 NOC O O KOO HHNOOO HO HOH1 5 4 3 2 結(jié)構(gòu) 乙烯基醚結(jié)構(gòu)的存在使β 內(nèi)酰胺環(huán)更不穩(wěn)定 克拉維酸的作用機(jī)制 ? 克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑用于治療耐阿莫西林所引起的感染 NOHOO HC O O HHE n z S e r O H H NOHO HC O O HHE n z S e r OONO O HC O O HHE n z S e r OOH2+NO O HC O OHE n z S e r OOH2+NO O HC O OHE n z S e r OON u E n zE n z S e r OO N u E n z舒巴坦 (Sulbactam) （青霉烷砜） 舒巴坦 (Sulbactam) （青霉烷砜） 口服吸收差 NSC O O N aOHOOSO O HHNH OOO1234567NSC O O N aOHOONNN他唑巴坦 (Tazobactam) 抑酶活性及抑酶譜 最強(qiáng) 阿莫西林 /克拉維酸： 5/1 力百汀 替卡西林 /克拉維酸： 15/1 特美汀 氨芐西林 /舒巴坦： 2/1 優(yōu)立新 頭孢哌酮 /舒巴坦： 1/1 舒普深 哌拉西林 /他唑巴坦： 8/1 特治星 含 β— 內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑 β內(nèi)酰胺類(lèi) ? 氨曲南 (Aztreonam) ? 第一個(gè)全合成單環(huán) β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 對(duì)需氧 G有很強(qiáng)的活性（包括綠膿桿菌） 對(duì)需氧 G+和厭氧菌作用較小 對(duì) β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 可透過(guò)血腦屏障 副反應(yīng)少 NOSO HOOH
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