【正文】 )N a O HO 2 NC HO HN H 2O Ht h r e o( 177。 氯霉素結(jié)構(gòu) O 2 N CH CH C H 2 O HN H C O C H C l 2O H﹡ ﹡ 含 2個 C ﹡ O2NO HHHH OH NOC lC lH123( R )( R )本品為天然抗生素中可全人工合成的抗生素 氯霉素的立體結(jié)構(gòu) N O 2CCC H 2 O HH O HH N H C O C H C l 2N O 2CCC H 2 O HH O HH N H C O C H C l 2N O 2CCC H 2 O HH O HC l 2 H C C O H N HN O 2CCC H 2 O HH O HC l 2 H C C O H N H1 R2 R1 S2 S1 S2 R1 R2 SD ( ) T h r e o L ( + ) T h r e o L ( ) E r y t h r oD ( + ) E r y t h r oOHHH O HC H OHHOHOHC H OHOOHHHH OHHO HC H OC H OD（ ） L（ +） D（ ） L（ +） 蘇阿糖 蘇阿糖 赤鮮糖 赤鮮糖 氯霉素的合成 O 2 NC H 3OC 6 H 5 C l O2 NC H 2OB rC 6 H 5 C lO 2 NC H 2OB r.C 2 H 5 O HH C l , H 2 OB r 2( C H 2 ) 6 N 4 ( C H 2 ) 6 N 4O 2 NC H 2ON H 2 . H C lA c O N aO 2 NC H 2ON H C O C H 3 H C H OO 2 NC HON H C O C H 3O HA c 2 OO 2 NC HO HN H C O C H 3O Ht h r e o( 177。 ? ，其他取代基均減小活性。 ? 2. 苯環(huán)是必要基團，若以其他雜環(huán)、脂環(huán)取代時抗菌效力均下降。以吸電子基團取代時，有較好的抗菌活性，如甲砜霉素，不僅抗菌活性與氯霉素相同，而且水溶性高、可注射給藥、無刺激性。細(xì)菌對氯霉素耐藥機制主要通過質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶是氯霉素轉(zhuǎn)化為乙?；苌锒鴾缁?。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。 ? 與其他抗生素交叉耐藥小 OOOH OO HO HOOOOO C H3O HH ON1234567891 01 11 21 31 4? 作用機理 ? 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細(xì)胞的 50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和 mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 (Macrolide Antibiotics) 大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程 50年代 :紅霉素 80年代 :羅紅霉素 ,阿奇霉素 ,克拉霉素 70年代 :螺旋霉素 ,交沙霉素 ,琥乙紅霉素 結(jié)構(gòu)特點 ? 為 1416元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，酯環(huán)上的 OH ? 與一些糖類以甙鍵相連。 細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機制 ? 為通過產(chǎn)生滅火酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。 PH= ? 3)氧化還原性： CHO基團 ? 副作用：腎毒性、耳毒性 ? 耐藥原因：細(xì)菌產(chǎn)磷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶 ? 作用：抗結(jié)核、尿路等感染 [O] 鏈霉酸 無活性 [H] 雙氫鏈霉素 仍有活性 慶大霉素 C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives) 氨基糖苷類的抗菌機制 ? 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。 抗菌譜： G+、 G、霉菌 抗菌機制：干擾蛋白質(zhì)的合成 臨床常用藥：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、 阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等 (Aminoglycoside Antibiotics) H NH 2 NN HH OH OOO H HNN H2H NC H3O HOOO HH NC H3HO HO HOO H C鏈 霉 素? .性質(zhì)： ? 1)堿性：三個堿性中心，臨床用 H2SO4鹽 ? 2)水解：甙鍵。 ? 這類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是：堿性環(huán)己多元醇做為甙元與氨基糖類縮合而成甙類。原敏感均獲得抗性基因后就形成耐藥菌，這種抗性基因存在與質(zhì)?；蛞孜蛔又?。由于四環(huán)素的長期使用，已發(fā)現(xiàn)了耐四環(huán)素的細(xì)菌。 ? 四環(huán)素類抗生素的作用機制和耐藥性 ? 四環(huán)素類主要通過抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌生長。 ? 4. 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用優(yōu)于多西環(huán)素，并具有長效、抗菌譜廣、口服后有較高的濃度的特點。 ? 2. C11C12a位的雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對抗菌活性至關(guān)重要。本品為廣譜抗菌素，比四環(huán)素強 10倍，對四環(huán)素耐藥菌有效。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。 ? 堿性條件下： ? 在堿性條件下，由于 OH的作用， C6上的羥基形成氧負(fù)離子，向 C11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移， C環(huán)破裂，生成無活性的具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體(isotetracycline)。四環(huán)素與其 4差向異構(gòu)體在一定的條件下以動態(tài)平衡關(guān)系而互存。四環(huán)素類藥物的脫水產(chǎn)物及差向異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失。某些陰離子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子的存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進行。由于 C6上的羥基與C5a上的氫正好處于反式構(gòu)型，在酸性條件下有利于發(fā)生消除反應(yīng)。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。 O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOH 3 CO HH HO H ? 在四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，具有三個 pKa值，分別為 ~、 ~、 ~。和異噁唑環(huán)并合 ? 性質(zhì)：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色 ? 作用：與酶中活性基團不可逆結(jié)合，達(dá)到抑酶作用； ? 本身無抗菌活性。 第一代 對 G的 β 內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣 。 7ACA的制備 ? 亞硝酰氯法 : NSHHOHNO O C H3O O HOH3+NC O ONSHHOHNO O C H3O O HO+N2C O O HNSHHONO O C H3O O HOC O O HNSHHOH2NO C H3O O HON O C lH C O O HH2O N2硅酯法 : NSHHOHNO O C H 3O O HOH 3 + NC O O ( C H 3 ) 3 S i C lNSHHOHNO O C H 3O O S i ( C H 3 ) 3OH 2 NC O O S i ( C H 3 ) 3P C l 5NSHHOH 2 NO C H 3O O HOH 2 ONSH