【正文】 0級和300000級四個等級。上述四級已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產環(huán)境的潔凈要求，而與國際上GMP對廠房潔凈度別劃分基本相同。 0＜5＜201110,000級＜350,000＜20,000＜50010＞15次/時300,000級＜10,500,00015＞12次/時A層流工作站3500無5B3500無5C3500002000100D350000020000500注釋：本表來源于歐洲共同體GMP補充指南 上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值與美國聯(lián)邦標準209E相適應，即100級（A和B級），10000級（C級），100000級（D級）。 A和B級（100級）適用于生產無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液及灌封；粉針劑的分裝、壓蓋、大輸液的過濾、灌封。D級（100000級）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產。氣流組織有非層流方式或層流方式兩種。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出，叫做層流方式。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式，從側壁方向刮入清潔空氣，從對面?zhèn)缺谂懦鼋兴綄恿魇?。亂流方式由于換氣次數的變化潔凈度也隨之變化，但通常潔凈度要求10000級時換氣次數在25～35次/小時范圍內；潔凈度要求100000級時換氣次數在15～25次/小時范圍內；潔凈度要求300000級時換氣次數在12～18次/小時范圍內在100000級范圍；～。B亂流方式的缺點如下：①室內潔凈度受作業(yè)人員干擾；②易產生渦流有污染微粒在室內循環(huán)的可能；③換氣次數少，因而進入正常運轉的時間長動力費增加；④必須充分注意完善衣帽間、更衣室、風淋室等緩沖室，清洗工作服等。D垂直層流方式的缺點：①安裝終濾器以及交換板麻煩，易引起過濾器密封口墊破損；②設備費高；③擴大規(guī)模困難。F水平層流方式的缺點：①受風面近能保持高潔凈度，但接近吸風面，半凈度則隨之降低；②擴大規(guī)模困難；③設備費不加垂直層流式高；④必須充分注意完善衣帽間，更衣室，風淋室等緩沖室，經常清洗工作服等。實際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關鍵設備內，例如輸液的灌裝設備、凍干針劑的灌裝和加塞設備等，使藥品在生產灌裝時暴露于空氣的局部達到100級，這樣車間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高，而且實際上要使一個車間的潔凈度均達到100級是很困難的。在上述原則中：⑴、⑷兩項與除菌及滅菌的措施，操作及管理有關。良好的氣流組織可以使這兩項內容得以圓滿完成。良好的除塵、除菌措施，例如：防塵服、防靜電設施等均是生物潔凈技術中十分重要的內容。凈化空調系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設置三級過濾，制藥生產企業(yè)的凈化空調系統(tǒng)一般設計初中效兩級過濾于中央空調機組中，采用潔凈室末端高效送風口進行高效過濾后的潔凈風送如潔凈室，正確選用初中高效過濾器是潔凈度達標的重要因素：⑴初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風過濾和對空調機組作保護，濾料為WYCP200滌淪無紡布，它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。初效過濾器用過的濾材可以水洗再生重復使用。一般為袋式中效濾器，濾材為WZCP2滌綸無紡布。（4）高效過濾器（HEPA）：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于凈化空調通風系統(tǒng)末端，即高效送風口上，可選用GB01型高效濾器，濾材為超細玻璃纖維紙，%以上，高效濾器的特點是效力高、阻力大。據國外最新研究資料顯示，高效濾器對細菌（1微米以上的生物體）%，對病毒（）%，因此HEPA對細菌的濾除率基本上是100%，即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌。我國空氣過濾器分類性能指標類別額定風量下的效率（%）20%額定風量下的效率（%）額定風量下的初陰力（pa）注粗效中效高中效來高效粒徑≥5μm，80η≥20粒徑≥1μm，70η≥20粒徑≥1μm，99η≥70粒徑≥，η≥95≤50≤80≤100≤120效率為大氣塵計數效率高效ABCD≥≥≥粒徑≥，≥≥≥粒徑≥，≥≤190≤220≤250≤280A、B、C、三類效率為鈉焰法效率；D類效率為計數效率；C、D類出廠要檢漏靜電自凈器小規(guī)模的獨立潔凈室常用的一種靜電除塵設備——靜電自凈器。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部凈化設備——自凈器，它使局部氣流通過它反復循環(huán)而得到凈化處理。如在靜電自凈器中加一層活性碳過濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳氣等作用。實測表明，一臺效率為95%的靜電自凈器，在一間25m2的房間中運行一個半小時，房間含塵濃度可降到原來的1/8，菌落數可降到原來的1/6。潔凈室的潔凈度檢測方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數及微生物菌落數）的測定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài)指潔凈廠房建好后所有設備尚未放入時的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產設備的動態(tài)工況。C、動態(tài)指生產工況中的狀態(tài)。藥品生產環(huán)境的塵埃顆粒數及細菌菌落數的測定方法可參見衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室編寫出版的《藥品生產監(jiān)督檢查參考資料》及《潔凈室施工驗收規(guī)范》等文獻。生產設備應與所采用的工藝及生產的產品相適應，設備的性能技術指標符合設計標準，新設備安裝后應進行試車和必要的驗證。生產無菌制劑的設備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設備最好本身具有層流凈化裝置，易于達到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。防止交叉污染的另一重要措施是設備應易清洗、某些部分能夠拆卸。設備清洗應制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內容的清潔規(guī)程。設備與其加工的產品直接接觸部位及設備的表面不應與產品發(fā)生化學反應、合成作用或吸附作用。洗凈后的設備、應放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應檢查是否已符合潔凈的要求。所有設備均有使用、清潔狀態(tài)標志標簽。1設備應有設備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設備驗證還應有驗證記錄。就GMP的原則來說，藥品生產對衛(wèi)生的要求應是十分嚴格的，其措施應是綜合性的并貫穿于整個生產過程，衛(wèi)生與硬件、軟件都有關系；衛(wèi)生管理與生產管理也必須互相配合，共同加強才能保證所生產的藥品質量。人員衛(wèi)生主要指藥品生產現場人員的衛(wèi)生要求。微生物污染的重要因素表現在以下七項：⑴建筑物環(huán)境條件；⑵制藥設備、用具；⑶人員；⑷原料；⑸包裝材料；⑹水；⑺生產工藝（包括處方和制備方法）。以下針對生產管理人員作生理學的分析：人員即操作人員，只要不是無人工廠，與生產的全部過程都有關聯(lián)，認為是引起微生物污染的最大要素。工作服等污染程度調查結果如下表一所示。由此可知從人體內排泄的微生物污染程度不是難理解的。不僅細菌數目增加到使用前的10105倍，而且對大腸桿菌類染色檢查呈陽性，洗手后的擦手巾，不用說也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。表一著衣種類測定日期細菌數/100CM上衣 內側使用5日后300外側 70帽子 內側使用5日后100外側104外側104外側其次掌握操作人員的健康狀況也是極重要的，患病或有外傷的操作人員要暫時調換另外崗位，這一點《GMP》有明確規(guī)定并應嚴格執(zhí)行。使用1日后105108/100CM2有紙手巾使用前50500個/1張（24180。為了防止由工作服帶來的污染，加強工作服的管理和嚴格執(zhí)行更換專用服裝是很重要的。包裝材料與原輔料一樣，包裝材料也是微生物污染的一大因素，特別是不能進行清洗、滅菌即用于固體制劑包裝的材料，如塑料薄膜、鋁箔類這些材料在高溫下成型，剛生產之后不會受到污染，但在包扎、保管過程中往往會被微生物污染，故藥品包裝材料的保管很重要。特別是薄膜、鋁箔類，因進貨后沒有清潔工序，包括由于靜電作用吸附的塵埃，混入最終產品的概率極高?！禛MP》對生產管理的特殊規(guī)定GMP的很多原則與要求實際上都是要在生產過程和生產操作中實施和體現的，應強調以下這些方面：⑴每一產品均應制訂工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則，對生產工藝規(guī)程的內容都提出了原則性的強制要求。⑶實際操作必需嚴格按規(guī)定的規(guī)程進行，如遇到非正常的情況時，必需由生產管理部門會同質量管理部門提出處理方案，經批準后方可繼續(xù)生產。⑷對每批加工的產品均應有批生產記錄，并應簽字、保存。記錄應按生產批次進行。⑹進入100級、10000級、100000級或300000級的潔凈廠房的人數應有限制。清場記錄應納入批生產記錄。包裝與貼簽的管理建立包裝操作規(guī)程應特別注意使產生交叉污染、混亂或差錯的危險降至最小限度。新《規(guī)范》規(guī)定藥品的標簽、使用說明書應與衛(wèi)生行政部門批準的內容相一致。包裝操作全部完成后，應將已印刷批號而沒有用完的包裝材料全部消毀，消毀情況應有記錄。管理文件的編制執(zhí)行“標準操作規(guī)程”英文名Standaed operation process是將共性的操作編制成書面程序，匯訂成冊，經批準后執(zhí)行。這樣在生產文件中只需給出特定的操作規(guī)程，其它可按SOP。它的生產指令每一種批量生產的產品均要有經批準的處方及生產指令。在條件可能的情況下，盡量選在周轉環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū)，并盡量遠離鐵路、公路、機場（尤其是防振要求高的潔凈室），與交通干道之間的距離不宜小于50cm。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴重的地區(qū)時，要在其全年主導風向的上風側。工藝布置在不影響生產情況下，為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，盡量將潔凈度要求相同的潔凈室安排在一起。在同一潔凈室內，盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達的區(qū)域，容易產生污染的工序布置在靠近回、排風口的位置。潔凈室的位置要盡量設在人流少的地方，人流方向要由低潔凈度的潔凈室向高一級的潔凈室過渡，在潔凈室內一般采用上送下回方式。藥品生產企業(yè)的廠房與設施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接角藥品的藥用包裝材料生產中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。這里講的制藥生產企業(yè)的廠房與設施就是指藥品生產所需的環(huán)境保證條件。藥品生產企業(yè)為了防止來自各種渠道的污染，采取了 多方面的污染控制措施。空氣凈化是極為重要的，它與潔凈室的建筑設計有著極為密切的相互依存關系。粒徑最大數量浮游最大數量沉降量周）（粒/1001978年國際空氣潔凈度標準（草案）d)(粒/m2由于生產的需要，從209C開始出了比100級更高的級別——、 10級、1級。表三級別級別的濃度上限350350099．1757106100……10124003502650309353……M3……757002140106008751000283……1000………………353001000247M5………………1000000283006180175100000………………355300010000024700700M7空氣中的懸浮塵埃的控制技術，70年代初期在我國藥品生產企業(yè)運用中還是先進技術，而現在已從一般塵埃的控制轉變到生物微粒的控制。在藥品生產企業(yè)潔凈室的發(fā)展過程中，1950年高效過濾器的研制，1962年層流（現在稱單向流）概念在潔凈室方面的應用以及1963年美國聯(lián)邦標準209的發(fā)表，都是很大的技術革新。水與工業(yè)氣體在藥品生產上都普遍使用，它們或者與產品多次接觸，或者直接參與產品的化學、物理過程，它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對于產品質量有更加直接的影響。 制藥生產企業(yè)潔凈室的特點藥品生產企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結構、設備及其使用均具有減少對該區(qū)域污染源的介入、產生和滯留的功能?？刂骗h(huán)境中的微塵顆粒，對藥品生產企業(yè)潔凈室同樣重要。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導致熱原反應、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會致人死命。因而一些國家紛紛各自對此做出限制性規(guī)定：USPXXL版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10um的粒子不得超過10000個，大于或等于25um的粒子不得超過2000個；BP自1973年版起規(guī)定朦朧，每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過1000個，大于或等于5um的粒子不得超過100我國藥典1985年版也首次對輸液不沉性微粒作出限定，規(guī)定每毫升輸液中大于或等 于10um的粒子不得超過50個，大于或等于25um粒止不得超過5個。根據這個要求，在設計藥品生產企業(yè)潔凈室時，必須對可能產生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內裝修、環(huán)境空氣、設備、設施、容器、工具等做出必要的規(guī)定，此外還必須對進入潔凈廠房的人員和物料進行凈化處理，分為人流通道和物流通道。藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產環(huán)境中除了對非生命污染物—微粒要加以限制外，還必須對有生命的污染物—微生物做出必要的規(guī)定。微生物多指細菌和真菌可以在一切地方產生，有很強的繁殖力。微生物產生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響。不同環(huán)境中微生物量也不相同（表21）。對制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細菌、病毒、熱原、過敏性物質。口服及外用藥除了不能有大腸桿菌、綠