【正文】 間而言，我國GMP規(guī)定其靜壓差(Pa)≥）以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間≥10Pa（）。但工藝過程產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃、易爆物質(zhì)的工序，其操作室與其它房間或區(qū)域之間應(yīng)保持相對負(fù)壓。這時可將走廊做成與生產(chǎn)車間相同的凈化級別，并把靜壓調(diào)得高一些，使空氣流向產(chǎn)生粉塵的房間——即新規(guī)范要求固體制劑生產(chǎn)車間的潔凈走廊正壓大于產(chǎn)塵的潔凈室。此外，制造或分裝青霉素或致過敏性等藥物的潔凈室有特殊要求，即要阻止外部污染的流入，又要防止內(nèi)部空氣的流出。因此，室內(nèi)既要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對負(fù)壓。十、水和氣體的凈化水的凈化醫(yī)藥工業(yè)工藝用水分為飲用水、軟化水、純水（即去離子水、蒸餾水）和注射用水。制劑生產(chǎn)用水，從開始應(yīng)用自來水，進(jìn)一步采用了純水（包括去離子水及蒸餾水）和注射用水，更重要的是還規(guī)定了滅菌鍋和滅菌產(chǎn)品的冷卻用水。通常工業(yè)用原水為自來水，它是用天然水在水廠經(jīng)過凝聚沉淀與加氯處理得到的，但用工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)來衡量，其中仍然含有不少雜質(zhì)，主要包括溶解的無機(jī)物和有機(jī)物、微細(xì)顆粒、膠體和微生物等。溶解的無機(jī)物是純水處理的主要對象之一：它們表現(xiàn)為等當(dāng)量的陽、陰離子。陽離子如Na+Ca++……等，陰離子如SOCl、NO3……等。溶解的有機(jī)物，如油脂碳?xì)浠衔?、工業(yè)有機(jī)廢水、洗滌劑以及微生物的代謝產(chǎn)物等，其特點(diǎn)是不帶電，但極微細(xì)。微細(xì)顆粒包括各種懸浮或沉淀的固體粒子，它們不僅在原水中數(shù)量眾多，而且水的處理設(shè)備以及分配系統(tǒng)等各個部位都不斷產(chǎn)生脫落物。膠體物包括溶膠類，例如硅酸、鐵、鋁的某些化合物，也包括一些高分子化合物如腐植質(zhì)膠體等。它們的粒徑比微細(xì)顆粒要小得多。微生物包括細(xì)菌、浮游生物及藻類。其中特別是細(xì)菌，為純水制備中難以對付的一個方面，包括病毒與熱原在內(nèi)，粒徑屬于μm級及Nm級。并且條件適當(dāng)時它們就會在離子交換樹脂、活性碳、貯水罐以及各種閥門與管道中高速繁殖。細(xì)菌本身具有粒子的一切特性，菌體上并且往往含有金屬離子，又同時是有機(jī)物，需要采取綜合措施處理。“純水”或“超純水”的具體指標(biāo)是要根據(jù)不同使用目的來確定的，用于醫(yī)藥工業(yè)時主要指標(biāo)是電阻率和細(xì)菌、熱原；工業(yè)用水的“純度”是相對而言的，通常除軟化水外，多把脫鹽水、純水和高純水籠統(tǒng)稱之為純水。在醫(yī)藥工業(yè)上，純水還包括蒸餾水，其電阻率（25℃）~180。106~180。107Ω/cm之間，剩余含鹽量在1~5mg/L~，有一個相當(dāng)寬的區(qū)間。實(shí)際上的理想的“純水”是沒有的，因?yàn)樗哂袠O高的溶解性和不穩(wěn)定性，極易受其它物質(zhì)的污染而降低純度。飲用水須用自來水或水質(zhì)較好的井水為水源，去離子水必須用飲用水為水源，經(jīng)離子交換而制備，蒸餾水可用飲用水經(jīng)蒸餾而制備，純水仍不能去除熱原，所以注射用水必須用上述方法制得的純水再進(jìn)一步通過蒸餾而制備。純水制備是以原水為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)使之符合生產(chǎn)要求。純水制備系統(tǒng)沒有一種固定模式，要綜合權(quán)衡多種因素根據(jù)各種純化手段的特點(diǎn)靈活組合應(yīng)用。既要受原水性質(zhì)、用水標(biāo)準(zhǔn)與用水量的制約，又要考慮制水效率的高低、能耗的大小、設(shè)備的繁簡、管理維護(hù)的難易和產(chǎn)品的成本。為了保證純水水質(zhì)穩(wěn)定，制成后應(yīng)在系統(tǒng)內(nèi)不斷循環(huán)流動，以達(dá)到“流水不腐”的目的，即使暫時不用也仍要返回貯槽重新純化和凈化，再進(jìn)行循環(huán)，不得停滯。凈化水制備及管道制備凈化水和輸送凈化水的管道及安裝必須采用符合衛(wèi)生學(xué)要求的材料和安裝措施。氣體的凈化藥品生產(chǎn)企業(yè)所用的工業(yè)氣體主要指壓縮空氣和作為保護(hù)性氣體用的氮?dú)狻Ｅc藥物接觸的壓縮空氣以及洗瓶、分裝、過濾用的壓縮氣應(yīng)經(jīng)除油、除水等凈化處理。評價工業(yè)氣體潔凈度的指標(biāo)一是純度，二是氣體中夾帶的塵粒以及細(xì)菌數(shù)。市售的各種瓶裝氮?dú)?，空氣中的含塵量為1140～265粒/L（）。從氣體發(fā)生站用管道輸出的氣體中含塵量大于600粒/L（≥）。（≥）。故須裝設(shè)塵粒過濾器。醫(yī)藥工業(yè)所用氣體，其管道末端使用的過濾器多采用微孔濾膜，濾膜的孔徑不同，、1μm、3μm、5μm等，從而得到的凈化程度亦不同，高效空氣過濾器對于≥，是目前用作終端凈化的主要手段。高效空氣過濾器有平板式、筒式和折疊式等，并按氣體流量的不同分為若干型號。潔凈區(qū)域的排水潔凈區(qū)排水系統(tǒng)系指室內(nèi)排水系統(tǒng)。室內(nèi)排水系統(tǒng)的任務(wù)是將自洗滌與衛(wèi)生器具和生產(chǎn)設(shè)備排除的污水以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去，同時藥品生產(chǎn)的潔凈要求需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、有害蟲燈進(jìn)入室內(nèi)，產(chǎn)生微生物污染，并為室外污水的處理和綜合利用提供便利條件，因此潔凈區(qū)域的排水系統(tǒng)也極其重要的。醫(yī)藥工業(yè)所產(chǎn)生的污水有三類：（1）生活污水包括衛(wèi)生潔具、洗手設(shè)施、淋浴設(shè)施等排出的污水；（2）生產(chǎn)廢水是生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的污水和廢水，包括設(shè)備及容器洗滌用水、冷卻用水等；（3）雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。其室內(nèi)排水體制一般采用分流制，生活污水、排水設(shè)計規(guī)范（TJ1374）外，還必須遵守GMP的有關(guān)規(guī)定。采取的措施主要有：（1）100級的潔凈室內(nèi)不宜設(shè)置水斗和地漏，10000級的潔凈室應(yīng)避免安裝水斗和地漏，在其它級別的潔凈室中應(yīng)把水斗及地漏的數(shù)量減速少到最低程度；（2）潔凈室內(nèi)與下水管道連接的設(shè)備、清潔器具和排水設(shè)備的排出口以下部位必須設(shè)存水彎或水封裝置；（3）設(shè)在潔凈室的地漏，要求材質(zhì)不易腐蝕（內(nèi)表面光潔，例如不銹鋼材料），不易結(jié)垢，有密封蓋，開啟方便，能防止廢水廢氣倒灌，允許沖洗地面時臨時開蓋，不用時則將蓋蓋死，必要時還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，灌以消毒劑消毒滅菌，從而可以較好地防止污染（現(xiàn)在國內(nèi)已開發(fā)了這種醫(yī)藥工業(yè)的新型專用潔凈地漏）；（4）質(zhì)監(jiān)部門及生產(chǎn)上產(chǎn)生的酸堿廢水亦應(yīng)設(shè)置專用管道，并采用PVC（塑料管或ABS工程塑料管，引至酸堿處理裝置；總之，潔凈區(qū)域應(yīng)盡量避免安裝水斗和下水道，而無菌操作區(qū)應(yīng)絕對避免。如需安裝的則設(shè)計時應(yīng)考慮其位置便于維護(hù)、清洗，使微生物污染降低到最小程度。十一、潔凈室的測定驗(yàn)證通常是由安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)組成的，其中儀器儀表的校正應(yīng)歸屬于安裝確認(rèn)，性能確認(rèn)是作最后的判斷。在生產(chǎn)或工藝驗(yàn)證上，性能確認(rèn)是檢驗(yàn)該工藝過程的最終目的。在生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證上、性能確認(rèn)是對HVAC系統(tǒng)是否能達(dá)到規(guī)定的潔凈度做出判斷；我們將性能確認(rèn)稱作為“潔凈度測定”。醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要進(jìn)行懸浮粒子和活微生物的測定。懸浮粒子測定懸浮粒子的測定可參見國家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》（以下簡稱為《粒子測試方法》，其基本內(nèi)容如下：（1）懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數(shù)法。①顯微鏡法：顯微鏡法是用抽氣泵抽取潔凈室內(nèi)的空氣，把在測定用的濾膜表面上捕集到的粒徑中大于5μm的粒子，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。用顯微鏡法測定的直徑為粒子的最大直徑。②自動粒子計數(shù)法：，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。在自動粒子計數(shù)法中規(guī)定懸浮粒子的粒徑等于標(biāo)準(zhǔn)散射量的球的相當(dāng)直徑。自動粒子計數(shù)器為了經(jīng)常保持其特性，需定期用聚苯已烯膠乳進(jìn)行脈沖校正及流量校正。（2）懸浮粒子潔凈度監(jiān)測的采樣點(diǎn)數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。一般高效過濾器裝在末端（天花板）的HVAC系統(tǒng)及在層流罩下只需在工作區(qū)（～1m處）設(shè)置測點(diǎn)即可；而高效過濾器裝在空調(diào)器內(nèi)的及亞高效過濾器（效率為≥95%）的HVAC系統(tǒng)除在工作區(qū)設(shè)置測點(diǎn)外，還需在每個送風(fēng)口處（）設(shè)置測點(diǎn)。（3）懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見《粒子測試方法》的規(guī)定，國外某些公司做法見表2.（4）懸浮粒子潔凈度級別的結(jié)果評定參見《粒子測試方法》的兩個條件?；钗⑸餃y定活微生物測定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來判斷潔凈室是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度。因此活微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。細(xì)菌通常看不見，將它們采集或沉降到培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細(xì)菌培養(yǎng)時，由一個或幾個細(xì)菌繁殖而成的一細(xì)菌團(tuán)稱為CFU（菌落形成單元數(shù)），亦稱菌落數(shù)。浮游菌用計數(shù)CFU/L或CFU/m3表示，沉降菌用沉降濃度CFU/皿、min表示。我國《GMP》采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標(biāo)準(zhǔn)（CFU/m3）。由于我國用于檢測浮游菌濃度的儀器還不普遍,許多企業(yè)還是采用沉隆菌的測試方法,所以這兩種方法并存,浮游菌與沉降菌的關(guān)系存在著以下近似公式：Ng=NVSFt式中：Ng在f面積上的細(xì)菌沉降數(shù)（CFU）； N空氣中的浮游菌濃度（CFU/cm2）； f沉降面積（cm2）； VS含菌粒子沉降速度（cm/s）； T沉降時間（S）。（1）浮游菌的測定浮游菌的測定可以參見國家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的待業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中浮游菌的測試方法》（以下簡稱《浮游菌的測試方法》），基本內(nèi)容如下：A、浮游菌的測定是通過收集懸浮在空氣中的生物性微粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適應(yīng)的生長條件下，讓其繁殖到可見的菌落進(jìn)行計數(shù)，從而判定潔凈環(huán)境中單位體積空氣中菌落數(shù)的多少。B、浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設(shè)備，浮游菌采樣器常用撞擊法中的狹縫式采樣器。C、采用的浮游菌采樣器必須要有流量計和定時器，并嚴(yán)格按儀器說明書的要求定期進(jìn)行校驗(yàn)和操作。D、浮游菌測定的采樣點(diǎn)及數(shù)目與懸浮粒子測定相同，即在同懸浮粒子相同的測定點(diǎn)采樣。E、浮游菌潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見《浮游菌測試方法》的規(guī)定。國外某些做法見表3。F、浮游菌潔凈度的結(jié)果評定參見《浮游菌測試方法》的規(guī)定。（2）沉降菌的測定沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子，然后加以培養(yǎng)，繁殖后加以計數(shù)得到的，其沉降濃度表示CFU/皿、min。此外用擦試方法收集培養(yǎng)的建筑物表面（墻面、地板、天花板等）以及操作人員衣著上的細(xì)菌亦屬于沉降菌測試的內(nèi)容。沉降菌的測定可參見國家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中沉降菌的測試方法》（以下簡稱《沉降菌測試方法》），其基本內(nèi)容如下：A、沉降菌測定的設(shè)備主要是φ90180。150玻璃培養(yǎng)皿和各種培養(yǎng)基（常用普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基）。B、沉降菌測定其培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動最小的地方，其最少采樣點(diǎn)數(shù)目見表4。C、采樣方法及培養(yǎng)：將培養(yǎng)皿按要求放置后，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃的條件下（可用恒溫培養(yǎng)箱）培養(yǎng)48小時后計數(shù)。D、結(jié)果計算；ΣmiM=———— N式中：M平均菌落數(shù)(CFU)； Mi1，2，3，……n號平皿菌落數(shù)； n平皿總數(shù)。表4最少采樣點(diǎn)數(shù)目面積潔凈度級別m210010000100000102~323104222082240164210040103200802064001604013100040010032200080020063注：表中的面積，對于單向流潔凈室，是指送風(fēng)面積 ；對于亂流潔凈實(shí)是指房間的面積。在滿足最少測點(diǎn)數(shù)的同時，還要滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)，如表28所示。不論面積大小，作為一個被測對象，都應(yīng)該滿足這個要求.表28最少培養(yǎng)皿數(shù)潔凈度級別所需90mm培養(yǎng)皿數(shù)（）100141000021000002F、結(jié)果評定，見表29。表29沉降菌合格界限潔凈度級別沉降菌落數(shù)(CFU/皿)10010000100000平均〈1平均〈3平均〈10（一）表21國內(nèi)及國外環(huán)境驗(yàn)證時某些做法對最小采樣點(diǎn)數(shù)目的規(guī)定（二）懸浮粒子浮游菌驗(yàn)證測定時的采樣量最少采樣量表凈化級別懸浮粒子浮游菌工作區(qū)送風(fēng)口工作區(qū)送風(fēng)口每個采樣點(diǎn)lft3采樣量的數(shù)目每點(diǎn)采樣量m3100102210015221001522（三）、懸浮粒子和浮游菌結(jié)果判斷表22國內(nèi)與國外環(huán)境驗(yàn)證時某些做法的評價標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別《懸浮粒子測試方法》國外某些驗(yàn)證時做法《浮游菌測試方法》懸浮粒子數(shù)p/m3/（p/ft3）總懸浮粒子數(shù)平均值p/m3/（p/ft3）總浮游菌濃度均值CFU/3平浮游菌濃度平均值 CFU/3CFU/3驗(yàn)證日常監(jiān)測1003500(100)0875(25)11210035000(10000)2000(57)87500(2500)2220100350000010000020000(570)875000(25000)20201000(1)此表為動態(tài)時的評定標(biāo)準(zhǔn).(2)靜態(tài)測試標(biāo)準(zhǔn)沒有說明.(3)對單向流,測試在HVAC系統(tǒng)至少運(yùn)行10min后進(jìn)行.(1)靜枋測試狀態(tài),房間中只有一個測試人員.(2)高效過濾器DOP栓漏試驗(yàn)在過去的一年中完成并有記錄.(3)對單向流,測試在HVAC系統(tǒng)至少運(yùn)行2h后進(jìn)行。對非單向流,至少在運(yùn)行30min后進(jìn)行.(4)浮游菌測試應(yīng)在房間消毒后進(jìn)行.十二、潔凈室的消毒方法醫(yī)藥工業(yè)潔凈室與其他工業(yè)潔凈室有所不同，特別是無菌生產(chǎn)，不僅要控制空氣中一般的懸浮狀態(tài)的氣溶膠粒子，還要控制活微生物數(shù)，即提供所謂的“無菌”環(huán)境（無菌室）。當(dāng)然“無菌”是相對的，它可以用無菌保證率STA