【正文】 00級(jí)＜35180。100000（）《規(guī)范》＜25000（25）300000級(jí)＜35180。300000（）《規(guī)范》＜75000（75）環(huán)境潔凈度是以環(huán)境中飄浮的微料數(shù)或生物粒子數(shù)（細(xì)菌數(shù)）來規(guī)定的一般認(rèn)為前者多的環(huán)境下后者也多，但沒有必然的聯(lián)系。對(duì)藥品生產(chǎn)來說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對(duì)非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對(duì)有生命的污染物——微生物作出更嚴(yán)格的限制。99版《規(guī)范》對(duì)廠房的潔凈度級(jí)別分為100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí)和300000級(jí)四個(gè)等級(jí)。1000級(jí)對(duì)制藥業(yè)來說不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，＞300000級(jí)的環(huán)境潔凈度控制對(duì)制藥業(yè)無太大的實(shí)際意義。上述四級(jí)已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求，而與國際上GMP對(duì)廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的《規(guī)范》中廠房潔凈級(jí)別分類如下表：潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/立方米活微生物數(shù)/立方米沉降菌換氣次數(shù)＞＞5微米/皿100級(jí)1000＜3,500 0＜35，00 0＜5＜201110,000級(jí)＜350,000 ＜2,000＜1003＞25次/時(shí)100,000級(jí)＜3,500,000 ＜20,000＜50010＞15次/時(shí)300,000級(jí)＜10,500,000＜60,00015＞12次/時(shí)WHO及歐洲共同體GMP廠房潔凈度分類表塵粒的最大允許值/M3（等于或超過）微生物的最大允許值/M35微米A層流工作站3500無5B3500無5C3500002000100D350000020000500注釋：本表來源于歐洲共同體GMP補(bǔ)充指南 （按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向，層流又分為垂直層流和水平層流）。 為了達(dá)到B、C和D級(jí)，進(jìn)入室內(nèi)的空氣應(yīng)有一個(gè)好的流動(dòng)方式和經(jīng)過適當(dāng)?shù)腍EPA過濾器過濾處理，換氣次數(shù)至少20次/小時(shí)。 上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值與美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E相適應(yīng)，即100級(jí)（A和B級(jí)），10000級(jí)（C級(jí)），100000級(jí)（D級(jí)）。 A和B級(jí)（100級(jí)）適用于生產(chǎn)無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液及灌封；粉針劑的分裝、壓蓋、大輸液的過濾、灌封。C級(jí)（10000級(jí)）適用于大輸液的稀配；小針劑的配液、濾過、灌封等。D級(jí)（100000級(jí)）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產(chǎn)。潔凈室的氣流組織潔凈室的氣流組織也是凈化環(huán)境實(shí)現(xiàn)的保證措施方法之一。氣流組織有非層流方式或?qū)恿鞣绞絻煞N。用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出，叫做層流方式。后者有垂直層流和水平層流方式。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式，從側(cè)壁方向刮入清潔空氣，從對(duì)面?zhèn)缺谂懦鼋兴綄恿魇?。這些方式分別如圖圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化，但通常潔凈度要求10000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在25～35次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求100000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在15～25次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求300000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在12～18次/小時(shí)范圍內(nèi)在100000級(jí)范圍；～。A亂流方式的優(yōu)點(diǎn)如下：①過濾器以及空氣處理簡便；②設(shè)備費(fèi)低；③擴(kuò)大規(guī)模比較容易；④與凈化臺(tái)聯(lián)合使用，可保持級(jí)數(shù)高的潔凈度。B亂流方式的缺點(diǎn)如下：①室內(nèi)潔凈度受作業(yè)人員干擾；②易產(chǎn)生渦流有污染微粒在室內(nèi)循環(huán)的可能；③換氣次數(shù)少，因而進(jìn)入正常運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間長動(dòng)力費(fèi)增加；④必須充分注意完善衣帽間、更衣室、風(fēng)淋室等緩沖室，清洗工作服等。C垂直層流方式的優(yōu)點(diǎn)：①不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的干擾，能保持高潔凈度；②換氣數(shù)非常多，幾乎在運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)成為穩(wěn)定狀態(tài)；③塵埃堆積或再飄浮非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運(yùn)行被除去，迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。D垂直層流方式的缺點(diǎn)：①安裝終濾器以及交換板麻煩，易引起過濾器密封口墊破損；②設(shè)備費(fèi)高；③擴(kuò)大規(guī)模困難。E水平層流方式的優(yōu)點(diǎn)：①因渦流、死角等原因，使塵埃堆積或再飄浮的機(jī)會(huì)少；②換氣次數(shù)非常多，因而自身凈化時(shí)間短；③室內(nèi)潔凈度不大受作業(yè)人數(shù)，作業(yè)狀態(tài)的干擾。F水平層流方式的缺點(diǎn)：①受風(fēng)面近能保持高潔凈度，但接近吸風(fēng)面，半凈度則隨之降低；②擴(kuò)大規(guī)模困難；③設(shè)備費(fèi)不加垂直層流式高；④必須充分注意完善衣帽間，更衣室，風(fēng)淋室等緩沖室，經(jīng)常清洗工作服等。把操作室全部凈化設(shè)計(jì)成上述氣流方式，附加設(shè)備費(fèi)高，因此有必要考慮采用局部凈化方式。實(shí)際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關(guān)鍵設(shè)備內(nèi)，例如輸液的灌裝設(shè)備、凍干針劑的灌裝和加塞設(shè)備等，使藥品在生產(chǎn)灌裝時(shí)暴露于空氣的局部達(dá)到100級(jí)，這樣車間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高，而且實(shí)際上要使一個(gè)車間的潔凈度均達(dá)到100級(jí)是很困難的。生物潔凈技術(shù)的原則對(duì)微生物污染的控制，從生物潔凈技術(shù)的角度而言，有四個(gè)原則：⑴對(duì)進(jìn)入潔凈室的空氣充分地進(jìn)行除菌或滅菌；（如用高效濾器、電子自凈氣、臭氧發(fā)生器等）；⑵使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（換氣次數(shù)及最佳的進(jìn)風(fēng)口與回風(fēng)口的設(shè)計(jì)）⑶不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和衍生（氣流組織形式及合格的凈化裝修）；⑷防止進(jìn)入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細(xì)菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴(kuò)散。在上述原則中：⑴、⑷兩項(xiàng)與除菌及滅菌的措施，操作及管理有關(guān)。而⑵、⑶兩項(xiàng)與室內(nèi)氣流組織換氣次數(shù)有關(guān)。良好的氣流組織可以使這兩項(xiàng)內(nèi)容得以圓滿完成。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制，是嚴(yán)格的管理和限制人員的除菌宇密切關(guān)聯(lián)的。良好的除塵、除菌措施，例如：防塵服、防靜電設(shè)施等均是生物潔凈技術(shù)中十分重要的內(nèi)容。凈化過濾器方案的選擇與特性進(jìn)入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在18～26℃，相對(duì)程度為45%～75%之間，為保證人員的生理學(xué)要求新風(fēng)比不應(yīng)小于15%，但是針對(duì)貴州地區(qū)的獨(dú)特氣候特點(diǎn)（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭孢制劑、防爆車間、動(dòng)物房等排風(fēng)要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當(dāng)提高新風(fēng)比。凈化空調(diào)系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設(shè)置三級(jí)過濾，制藥生產(chǎn)企業(yè)的凈化空調(diào)系統(tǒng)一般設(shè)計(jì)初中效兩級(jí)過濾于中央空調(diào)機(jī)組中，采用潔凈室末端高效送風(fēng)口進(jìn)行高效過濾后的潔凈風(fēng)送如潔凈室，正確選用初中高效過濾器是潔凈度達(dá)標(biāo)的重要因素：⑴初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風(fēng)過濾和對(duì)空調(diào)機(jī)組作保護(hù)，濾料為WYCP200滌淪無紡布，它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。當(dāng)濾材積塵到一定程度，通過初效過濾段的壓差報(bào)警裝置提醒操作人員即時(shí)更換過濾器。初效過濾器用過的濾材可以水洗再生重復(fù)使用。⑵中效濾器：主要是濾除110微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機(jī)之后，用于保護(hù)高效濾器。一般為袋式中效濾器，濾材為WZCP2滌綸無紡布。⑶亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品。（4）高效過濾器（HEPA）：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于凈化空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)末端，即高效送風(fēng)口上，可選用GB01型高效濾器，濾材為超細(xì)玻璃纖維紙，%以上，高效濾器的特點(diǎn)是效力高、阻力大。高效濾器一般能用23年。據(jù)國外最新研究資料顯示，高效濾器對(duì)細(xì)菌（1微米以上的生物體）%，對(duì)病毒（）%，因此HEPA對(duì)細(xì)菌的濾除率基本上是100%，即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌。各種過濾器性能別過濾對(duì)象濾材對(duì)阻力㎜H2O濾速M(fèi)/S和安裝位置初效＞10粗中孔泡沫塑料＜20%＜3中效110中細(xì)孔泡沫塑料2050%＜10亞高效＜5玻璃纖維、短纖維濾紙%＜15高效＜1玻璃纖維、合成纖維＞%＜25我國空氣過濾器分類表41性能指標(biāo)類別額定風(fēng)量下的效率（%）20%額定風(fēng)量下的效率（%）額定風(fēng)量下的初陰力（pa）注粗效中效高中效來高效粒徑≥5μm，80η≥20粒徑≥1μm，70η≥20粒徑≥1μm，99η≥70粒徑≥，η≥95≤50≤80≤100≤120效率為大氣塵計(jì)數(shù)效率高效ABCD≥≥≥粒徑≥，≥≥≥粒徑≥，≥≤190≤220≤250≤280A、B、C、三類效率為鈉焰法效率；D類效率為計(jì)數(shù)效率；C、D類出廠要檢漏靜電自凈器小規(guī)模的獨(dú)立潔凈室常用的一種靜電除塵設(shè)備——靜電自凈器。在亂流潔凈室中，由于送風(fēng)方式的局限性，一些地方表成渦流，如房間的四個(gè)角落，這些地方很難通過室內(nèi)氣流組織得到凈化處理，由于渦流區(qū)的存在，而同時(shí)又有塵源，將對(duì)房間潔凈度產(chǎn)生很大的影響。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部凈化設(shè)備——自凈器，它使局部氣流通過它反復(fù)循環(huán)而得到凈化處理。靜電自凈器由于阻力很小，整機(jī)只有1020pa，可用軸流風(fēng)扇，噪音極低，而且還有小巧靈活、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，所以特別適合于小型潔凈室內(nèi)空氣的自凈處理。如在靜電自凈器中加一層活性碳過濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳?xì)獾茸饔谩，F(xiàn)在，這種靜電自凈器不僅用在潔凈房間起自凈作用。實(shí)測(cè)表明，一臺(tái)效率為95%的靜電自凈器，在一間25m2的房間中運(yùn)行一個(gè)半小時(shí)，房間含塵濃度可降到原來的1/8，菌落數(shù)可降到原來的1/6。在潔凈度要求高的場(chǎng)合，靜電除塵設(shè)備不宜作為末級(jí)過濾器使用，以免塵粒再飛散時(shí)造成意外的后果。潔凈室的潔凈度檢測(cè)方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)）的測(cè)定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài)指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時(shí)的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動(dòng)態(tài)工況。B、靜態(tài)指生產(chǎn)設(shè)備機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)或空轉(zhuǎn)，不帶生產(chǎn)狀況下的熱濕量和產(chǎn)塵量，但無人生產(chǎn)，此時(shí)潔凈廠房在各處都應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。C、動(dòng)態(tài)指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。生產(chǎn)過程中產(chǎn)品暴露的周圍區(qū)域應(yīng)達(dá)到規(guī)定的潔凈度。藥品生產(chǎn)環(huán)境的塵埃顆粒數(shù)及細(xì)菌菌落數(shù)的測(cè)定方法可參見衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室編寫出版的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查參考資料》及《潔凈室施工驗(yàn)收規(guī)范》等文獻(xiàn)。五、《GMP》對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的一般要求GMP對(duì)設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身不影響產(chǎn)品質(zhì)量，并便于清潔和維護(hù)，設(shè)備的設(shè)計(jì)和布局能使產(chǎn)生差錯(cuò)的危險(xiǎn)減至最低限度。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，新設(shè)備安裝后應(yīng)進(jìn)行試車和必要的驗(yàn)證。設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)有足夠的空間而不擁擠，不因設(shè)備放置的不合理而易于造成差錯(cuò)的發(fā)生和不利于清潔維修。生產(chǎn)無菌制劑的設(shè)備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設(shè)備最好本身具有層流凈化裝置，易于達(dá)到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。對(duì)于固體制劑中的片劑、膠囊劑、顆粒劑等生產(chǎn)過程中粉塵的處置和防止交叉污染是十分突出和困難的問題，除了盡可能使用密閉操作系統(tǒng)外，如粉碎、稱量、混合、過篩、烘干、整粒等制粒生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)合理的設(shè)計(jì)塵器過濾系統(tǒng)，既克服交叉污染又能最大限度的減少投資和運(yùn)行成本。防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易清洗、某些部分能夠拆卸。設(shè)備的清洗是所有的GMP都作為重要的規(guī)定之一。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。對(duì)于生產(chǎn)中所用的容器，使用后應(yīng)立即清洗，也應(yīng)制訂清潔規(guī)程，對(duì)設(shè)備的清洗應(yīng)有記錄。設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。設(shè)備不應(yīng)因密封套泄漏、潤滑油滴漏而造成產(chǎn)品的污染。洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量器、衡具等的適應(yīng)范圍和精密度應(yīng)有規(guī)定、定期校正并有記錄。所有設(shè)備均有使用、清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。1設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設(shè)備驗(yàn)證還應(yīng)有驗(yàn)證記錄。六、《GMP》對(duì)衛(wèi)生學(xué)的要求新《GMP》規(guī)范關(guān)于衛(wèi)生學(xué)方面的內(nèi)容主要包括環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生及衛(wèi)生教育等方面，其衛(wèi)生狀況的優(yōu)劣與藥品質(zhì)量有著直接的聯(lián)系。就GMP的原則來說，藥品生產(chǎn)對(duì)衛(wèi)生的要求應(yīng)是十分嚴(yán)格的，其措施應(yīng)是綜合性的并貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過程，衛(wèi)生與硬件、軟件都有關(guān)系；衛(wèi)生管理與生產(chǎn)管理也必須互相配合，共同加強(qiáng)才能保證所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。環(huán)境衛(wèi)生系指生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)廠房及其周圍衛(wèi)生要求，也包括水和空氣。人員衛(wèi)生主要指藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)人員的衛(wèi)生要求。工藝衛(wèi)生與所用的物料、生產(chǎn)流程和設(shè)備等衛(wèi)生要求有關(guān)。微生物污染的重要因素表現(xiàn)在以下七項(xiàng)：⑴建筑物環(huán)境條件；⑵制藥設(shè)備、用具；⑶人員；⑷原料；⑸包裝材料；⑹水；⑺生產(chǎn)工藝（包括處方和制備方法）。這些因素中最重要的應(yīng)是（3）（7）項(xiàng)，而其中人員被認(rèn)為是最大的污染源。以下針對(duì)生產(chǎn)管理人員作生理學(xué)的分析：人員即操作人員，只要不是無人工廠，與生產(chǎn)的全部過程都有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物數(shù)目相當(dāng)于1014的程度，其中約1/1000是大腸桿菌。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。特別是口罩和襪子最引人注目，使用一日后，從內(nèi)側(cè)檢出的細(xì)菌約是外側(cè)的100倍。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。此外使用一日后的毛巾污染情況如表二所示。不僅細(xì)菌數(shù)目增加到使用前的10105倍，而且對(duì)大腸桿菌類染色檢查呈陽性，洗手后的擦手巾，不用說也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。各種著衣的污染情況表一著衣種類測(cè)定日期細(xì)菌數(shù)/100CM上衣 內(nèi)側(cè)使用5日后300 外側(cè)200褲子 內(nèi)側(cè)使用5日后450 外側(cè)70帽子 內(nèi)側(cè)使用5日后100 外側(cè)150口罩 內(nèi)側(cè)使用1日后180。104 外側(cè)100襪子 內(nèi)側(cè)使用1日后3180。104 外側(cè)2,800這樣一來人員成了最大的污染源，所以，即使是生產(chǎn)非無菌制劑的固體制劑，操