【正文】 次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，三次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過(guò)高、中、低三種劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過(guò) 5個(gè)半衰期。分組 受試者編號(hào)( N o. 1~ 9)第一次試驗(yàn)劑量 ( 受試者 )第二次試驗(yàn)劑量 ( 受試者 )第三次試驗(yàn)劑量 ( 受試者 )1 組 3, 4, 6 低 (1 組 ) 高 (1 組 ) 中 (1 組 )2 組 1, 5, 8 中 (2 組 ) 低 (2 組 ) 高 (2 組 )3 組 2, 7, 9 高 (3 組 ) 中 (3 組 ) 低 (3 組 )37 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 3) (3) 生物樣本分離與測(cè)試方法： 首選的分離測(cè)試方法為 HPLC法，紫外光測(cè)定，其它常用的分離方法為 GC、 TLC、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用，常用的測(cè)定方法除紫外分光外，也用熒光，可見光等 應(yīng)寫明 HPLC與 /或生物法具體測(cè)試方法，與測(cè)試條件，及所用的儀器名稱及型號(hào)，生產(chǎn)廠與出廠日期。 ?重復(fù)性 (Reproducibility)，日間差 RSD％應(yīng) 15% 在LOQ附近最好 20%。提取回收率（絕對(duì)回收率），一般應(yīng)高于 50％ ? 特異性 (Specificity)應(yīng)證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝物。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。 ? 相關(guān)系數(shù) (Correlation Coefficient) 41 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 樣品穩(wěn)定性 對(duì)保存在冷凍或室溫條件下以及凍結(jié) —融化過(guò)程中的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考查 。 在每批樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)同時(shí)制備空白 、 低 、 中 、高 4份質(zhì)控 （ 標(biāo)準(zhǔn)濃度 ） 管和制備標(biāo)準(zhǔn)曲線 。血管外給藥的三個(gè)時(shí)相為：吸收相、平衡相、消除相：靜脈給藥的三個(gè)時(shí)相為：分布相、平衡相、消除相。 ?尿中濃度測(cè)定與尿中排出百分率。 ?藥時(shí)曲線與數(shù)據(jù)處理 應(yīng)提出藥時(shí)曲線的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 43 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 5) 9. 觀察指標(biāo) ? 健康男性青年志愿受試者試驗(yàn)前作健康篩選檢查，全部觀察指標(biāo)同耐受性試驗(yàn)。 ? 指標(biāo)觀察項(xiàng)目多少與試驗(yàn)藥物的新藥類別有關(guān)。應(yīng)在試驗(yàn)前，由申辦者與研究者共同商定。 44 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 6) 10. 總結(jié)報(bào)告： 藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告，應(yīng)提供： ? 研究設(shè)計(jì)與研究方法 ? 測(cè)試方法及條件，包括所用儀器型號(hào) ? 方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果 ? 每個(gè)受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血濃度，各時(shí)間段尿濃度與尿中累積排出百分率，各個(gè)劑量組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)血濃度均數(shù) ?標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖，并比較曲線擬合計(jì)算值與實(shí)測(cè)值的符合程度，提供各個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。 45 I期臨床試驗(yàn)方案 (3) 連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案 連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案中，內(nèi)容 1－ 7， 11－ 12見 I期臨床試驗(yàn)方案。健康篩選與檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。 試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開始進(jìn)行試驗(yàn)。 (2) 受試者于給藥前 24小時(shí)內(nèi)，給藥后 24小時(shí)，給藥后72小時(shí) (第四天 )，及給藥 7天后 (第 8天，即停藥后 24小時(shí) )進(jìn)行全部檢查，包括癥狀、體檢、神經(jīng)科、眼科檢查、心電圖、腦電圖檢查，血生化檢查，血液學(xué)檢查與尿液分析。并根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù) (4) 達(dá)穩(wěn)態(tài)后應(yīng)連續(xù)測(cè)定三天的谷濃度 ,穩(wěn)態(tài)后根據(jù)藥物半衰期和分布特性在不同時(shí)間點(diǎn)采取血藥濃度 48 連續(xù)給藥試驗(yàn)方案 (續(xù) 3) (4) 全部受試者按試驗(yàn)方案要求，于試驗(yàn)前 1日入住 I期病房，接受給藥前 24小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)檢查。 (5) 耐受性試驗(yàn)觀察指標(biāo)同單次給藥耐受性試驗(yàn)。 49 藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性 Pharmacokiics Bioequivalanece 50 藥代動(dòng)力學(xué) （ Pharmacokiics） 定義 : 應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收 、分布 、 代謝 （ 生物轉(zhuǎn)化 ） 、 排泄等過(guò)程的速度規(guī)律 （ 時(shí)間過(guò)程 ） 的科學(xué) 。 ? 研究體內(nèi)對(duì)藥物的作用 ? 研究藥物濃度與時(shí)間的變化規(guī)律 CT 51 藥代動(dòng)力學(xué)研究范圍 包括 ? 吸收 （ absorption） ? 分布 (distribution) ? 代謝 (metabolism or biotransformation) ? 排泄 (excretion) ? 蛋白結(jié)合率 (protein binding rates) 52 生物等效性與生物利用度 ? 生物等效性 （ bioequivalanece） ： 一種藥物的不同劑型在相同的試驗(yàn)條件下 ， 給以相同的劑量 ， 其吸收速度和程度沒有明顯的差異 。 分為相對(duì)生物利用度和絕對(duì)生物利用度 。 53 生物等效性與生物利用度意義 ? 生物利用度 是反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo) 。 ? 相對(duì)生物利用度 = 檢 驗(yàn) 品 的 A U C 相同劑量參比標(biāo)準(zhǔn)品的AUC ? 絕對(duì)生物利用度 = 檢 驗(yàn) 品 的 A U C 相同劑量靜注品的 AUC 54 II期臨床試驗(yàn) Phase II Clinical Trial 隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn) Doubleblind Randomized Controlled Clinical Trial (三 ) S0 55 II期臨床試驗(yàn)?zāi)康? ? 確定試驗(yàn)樣品是否安全有效 ? 與對(duì)照要比較治療價(jià)值 ? 確定適應(yīng)癥 ? 找出最佳治療方案：劑量、次數(shù)、途徑等 ? 評(píng)價(jià)不良反應(yīng)和危險(xiǎn)性，提供防治措施 56 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的 “ 四性 ” 原則 代表性 （ Representativeness） ：指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律這一原則 。 ? ? 隨機(jī)性 （ Randomization） ：是要求試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的 ， 不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移 。 57 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮的內(nèi)容 1．對(duì)照試驗(yàn) (controlled clinical trial) 2．隨機(jī)化 (randomization) 3．盲法試驗(yàn) (blind trial technique) 4．安慰劑 (placebo) 5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (inclusion criteria) 6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn) (exclusion criteria) 7．劑量與給藥方法 (dosage and administration) (三 ) S6 58 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) (續(xù) ) 8． 藥效評(píng)價(jià) (assessment of responses) 9． 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) (evaluation of adverse drug reactions) 10．病人簽署知情同意書 (informed consent) 11．病人依從性 (patient pliance) 12．病例數(shù)估計(jì) (assessment of trial size) 13．病例記錄表 (case reporting forms, CRF) 14．?dāng)?shù)據(jù)處理 (data management) 15．統(tǒng)計(jì)分析 (statistical analysis) 16．終止試驗(yàn) (termination of trial) 17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告 (final report) (三 ) S7 59 臨床試驗(yàn)方案 (Protocol) 1．試驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)題和試驗(yàn)藥品簡(jiǎn)要介紹 2．試驗(yàn)?zāi)康呐c立題理由 3．試驗(yàn)地點(diǎn)，研究者單位 , 姓名，地址及職務(wù)。