【正文】 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積； ? 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境； ? 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級(jí)別及其控制參數(shù)等。 28 （三）設(shè)備驗(yàn)證 設(shè)備驗(yàn)證是指對藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、運(yùn)行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測試和評估，證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。 1） 內(nèi)容 ?設(shè)備性能的適用性； ?動(dòng)力、能源的配套性； ?供應(yīng)商的可信性等。 31 《 2》 安裝確認(rèn) 對設(shè)備安裝情況的確認(rèn) 1）內(nèi)容 ? 設(shè)備的開箱驗(yàn)收； ? 安裝地點(diǎn)及安裝狀況； ? 計(jì)量儀表的精確度及通用性； ? 設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況； ? 部件與備件的配套與清點(diǎn)等。 33 《 3》 運(yùn)行確認(rèn) 1）內(nèi)容 ? 按 SOP草案對設(shè)備的單機(jī)或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車； ? 考察設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性； ? 對儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)，以確定其穩(wěn)定、準(zhǔn)確； ? 設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性； ? SOP草案的適應(yīng)性。 35 《 4》 性能確認(rèn) 1）內(nèi)容 ? 空白料或代用品試生產(chǎn)； ? 產(chǎn)品實(shí)物試生產(chǎn)； ? 進(jìn)一步考察運(yùn)行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)； 2）文件 ? 設(shè)備使用 SOP； ? 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位 SOP； ? 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程等。 內(nèi)容 物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估； 物料穩(wěn)定性試驗(yàn)； 物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 對象 制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備， (如蒸、炒、炙、煅 )以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。 39 檢查 《 1》 取樣 1）洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品； 2）擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品。] （ C） 4）與產(chǎn)品接觸的總表面積 （ D） 5）取樣效率，一般以 50%計(jì) （ E） 6）藥理活性最低劑量 （ F） 7）日最高劑量 （ G） 42 殘留量限度計(jì)算： ? 10 ppm ? (1‰) 洗液法 10 ppm A E / B F A/G 1/B E 擦拭法 10 ppm A E C / D F A/G C/D E 微生物限度： 洗液法 ? 50CFU/ml 擦拭法 ? 100CFU/棉簽 （非無菌制劑） 43 示例 《 1》 （混合設(shè)備）洗液法： 已知甲產(chǎn)品溶解度最小 ,即最難清洗 ,則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗，取最終淋洗水作殘留量限度檢測。 44 示例 《 2》 混合設(shè)備驗(yàn)證方案 項(xiàng)目名稱：三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證編號(hào)： 驗(yàn)證方案審批表：（略） 驗(yàn)證小組成員及分工：（略） 一、概述 設(shè)備名稱： 三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī) 設(shè)備型號(hào)： SBH600 生產(chǎn)廠家： 企業(yè)設(shè)備編號(hào)： 45 二、驗(yàn)證目的 確認(rèn)擬定的清潔操作規(guī)程的適用性。 46 三、驗(yàn)證條件 文件依據(jù) （ 1）三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔 SOP； （ 2）產(chǎn)品溶解度試驗(yàn)結(jié)果； （ 3）甲產(chǎn)品含量測定檢驗(yàn)操作規(guī)程； （ 4）微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程； （ 5）清潔度檢查方法 設(shè)備、計(jì)量器具 （ 1）混合機(jī)設(shè)備驗(yàn)證結(jié)論符合要求； （ 2）計(jì)量器具、測試儀器、設(shè)備容器等檢定合格； （ 3）其它。 48 （二）清洗流程 可拆卸部分： 拆下投料、出料口蓋及部件 在清洗間飲用水洗凈無污物 用純化水沖洗干凈 晾干 使用前用 75%乙醇擦拭 不可拆卸部分： 擦拭混合機(jī)外壁及機(jī)座等部位 以飲用水沖洗混合機(jī)內(nèi)壁無污物 用定量純化水沖洗 2次 晾干 使用前用 75%乙醇擦 拭 49 （三）清洗可接受標(biāo)準(zhǔn) 殘留量限度 （ 1）化學(xué)殘留量 ≤10ppm （ 2） 生物活性殘留量 ≤1‰ （ 3）清潔度 ① 設(shè)備內(nèi)表面無可見殘留物痕跡； ② 白布擦拭無污跡； ③ 最終淋洗水澄清。取樣時(shí)應(yīng)平穩(wěn)而緩慢地擦拭 混合設(shè)備內(nèi)表面，先縱向移動(dòng)，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動(dòng)，每支棉簽 擦拭應(yīng)覆蓋（ 25 cm2 ）整個(gè)表面。 ② 檢測 對照品：精密稱取甲產(chǎn)品 /2(2個(gè) 棉簽 )= 按甲產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程含量測定項(xiàng)下檢測，得含量值（對） 檢品：按上法操作，得含量值（檢） 53 ③ 判斷 可接受結(jié)果應(yīng)： 檢品含量值 ? ④ 結(jié)果記錄 批次 對照品含量 檢品含量 結(jié)果 批號(hào) 1 批號(hào) 2 批號(hào) 3 對照品 含量值。 ② 檢測 以滅菌生理鹽水搖勻后，按微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程檢測。 ② 取最終淋洗水 50ml與純化水 50ml分置比色管對比，應(yīng)一樣澄清。 五、綜合分析與總體評價(jià) （包括偏差分析與漏項(xiàng)說明） 六、總結(jié)論 57 七、再驗(yàn)證計(jì)劃 定期 2年后再驗(yàn)證； 清潔規(guī)程修改； 清潔劑改變； 品種改變或增加新品種； 設(shè)備更新等。 九、審批意見 審核人 批準(zhǔn)人 日期 十、驗(yàn)證證明 （ 證書、證明或其它） 58 當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時(shí) ,樣品處理方法： 1 對照品溶液加入法 2 增加取樣面積或取樣量 3 濃縮法 59 （六）檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：為確保檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確、可靠進(jìn)行的驗(yàn)證。 60 適用性試驗(yàn) 1）準(zhǔn)確度試驗(yàn) 測定值與真值的接近程度； （如對照、空白、加樣回收率試驗(yàn)等。 61 4）選擇性試驗(yàn) 指檢品中共存多種成分時(shí)，對其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測能力。 6）其它 如定量限、耐用性、重現(xiàn)性等。 62 （七）產(chǎn)品驗(yàn)證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察，實(shí)際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 1）批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實(shí)際合格產(chǎn)品比較； 2）確定用于檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； 3）確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序。 驗(yàn)證內(nèi)容 自動(dòng)控制（工藝、質(zhì)量檢驗(yàn)、在線清洗、 在線滅菌等） 批次追蹤 庫房管理（物料控制、成品放行等） 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、 信息處理等） 65 驗(yàn)證程序 （ 1）預(yù)確認(rèn)： 系統(tǒng)定義 確定整個(gè)系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計(jì) 編制功能需求（含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì)）； 軟件設(shè)計(jì) 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 （ 3）運(yùn)行確認(rèn)： 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性。 67 （ 5）再驗(yàn)證 ： 當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后應(yīng)再驗(yàn)證。 68 各驗(yàn)證的相關(guān)性： 基礎(chǔ) 設(shè)備 劑型 品種 目的 性能確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證 廠房與設(shè) 施驗(yàn)證 重現(xiàn)性 物料驗(yàn)證 工藝參數(shù)（條件） 可靠性 清洗驗(yàn)證 檢驗(yàn)方法 產(chǎn)品性能（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 符合性 穩(wěn)定性 69 六、工藝驗(yàn)證程序 確定驗(yàn)證項(xiàng)目 根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目 ，會(huì)審、批準(zhǔn)后立項(xiàng)。 70 組織實(shí)施驗(yàn)證 1）準(zhǔn)備工作 設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及 SOP等； 2）修改或補(bǔ)充方案 實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； 3）填寫記錄 實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； 4）小結(jié)與評價(jià) 分階段做好小結(jié)與評價(jià)工作。 72 發(fā)放驗(yàn)證證書 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書。 再驗(yàn)證 按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施 73 七、工藝驗(yàn)證內(nèi)容 工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性； 收率與物料消耗的穩(wěn)定性； 中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性。 75 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定： 原則 指標(biāo)值高于（等于）法定標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)值經(jīng)過驗(yàn)證或穩(wěn)定性試驗(yàn)制定 內(nèi)容 增加檢測項(xiàng)目 提高控制指標(biāo)值 要求 全面性 適用性 76 注意： ? 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)執(zhí)行的唯一標(biāo)準(zhǔn)； ? 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)； ? 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)針對檢品的整體而言。 78 驗(yàn)證管理規(guī)程 （示例） 1）驗(yàn)證含義、條件、注意等；（含前、同步、回顧性及再驗(yàn)證） 2）驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé)； 3）驗(yàn)證范圍；（結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種提出） 4）驗(yàn)證程序；（計(jì)劃、方案、審批、記錄、總結(jié)、分析、報(bào)告、結(jié)論、審核、批準(zhǔn)、證書、文件、歸檔、保管等） 79 驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) ( 示例圖 ) 企業(yè)主管負(fù)責(zé)人 驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組或 驗(yàn)證管理委員會(huì) 工藝驗(yàn) 工程驗(yàn) 檢驗(yàn)驗(yàn) 物料驗(yàn) 其它驗(yàn) 證小組 證小組 證小組 證小組 證小組 工藝 設(shè)備 檢驗(yàn) 供應(yīng)商 產(chǎn)品 設(shè)施 計(jì)量 儲(chǔ)存期 其它 80 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé) (示例 ) 1）制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程； 2）制定驗(yàn)證計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施； 3）組織驗(yàn)證方案的會(huì)簽和審核工作； 4）日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織和協(xié)調(diào)； 5）參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動(dòng)； 6）驗(yàn)證文件管理工作。 （ 2）概述 方案的文件依據(jù)、驗(yàn)證條件、驗(yàn)證范