【正文】 水，相當(dāng)于你的原料，是一定要去審核的，要去檢查，并找出不合格的原因，再去控制。該公司生活飲用水委托當(dāng)?shù)丶部刂行娜z驗(yàn)的，疾控中心出具報(bào)告是水質(zhì)指標(biāo)不合格。檢查中，有一家企業(yè)是不久前通過歐盟GMP認(rèn)證的企業(yè)，他們的委托國外公司提供的文件版本所建立的文件系統(tǒng)是我所見的做得很好。沒有采取其它的措施。這時(shí)，在稱量操作過程中，有一滴液體濺落在稱量臺上，稱量臺正對上方是通風(fēng)口。人員質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識薄弱很多人是在機(jī)械的在背SOP上寫的，如現(xiàn)場檢查溫度設(shè)置，溫度，50度正負(fù)2度，問他，你調(diào)哪里？他說，我們的機(jī)器就是50 度正負(fù)2度。如空調(diào)系統(tǒng)，有些企業(yè)SOP寫得很清楚，我們多少時(shí)間清潔過濾器一次，壓差到多少以后就不用了或者換了，這些都給背下來了。問他這算生產(chǎn)的異常還是偏差呢？他說算偏差吧，就沒注意而已。在這個現(xiàn)場檢查灌裝車間時(shí)，正好看到運(yùn)輸線上一個西林瓶，啪一下掉下來，碎了。你要的質(zhì)量回顧，那我寫上，你要偏差，我也寫上。寫了不等于懂了對軟件的建立還是存在生搬硬套的現(xiàn)象。這些過程都是需要納入嚴(yán)格的全過程質(zhì)量控制中去的。即便是初洗，如果達(dá)不到要求，也會影響下一步的精洗甚至影響整過過程。檢查員解讀：要真正理解GMP要求的目的是什么，再選擇要不要做，怎么做，這是很重要的。他放個壓差表仍然不理解意義何在，GMP規(guī)定潔凈區(qū)比非潔凈區(qū)大10P，他就調(diào)高壓差，數(shù)字上大于10P。但是這種情況現(xiàn)在還是存在。過去僅規(guī)定哪個地方要有壓差表，那么企業(yè)就會按照這個規(guī)定，在這里安上壓差表；你說要大于10P，我就大于10P了，別的沒有規(guī)定我也就不用管了。不了解設(shè)置壓差梯度的核心：新版GMP對固體制劑提出這個概念，壓差梯度設(shè)置的核心是控制污染和交叉污染。于是對這樣的車間要求操作間相對于走廊要形成一定的負(fù)壓，這樣就可以控制固體制劑的粉塵污染。第一篇：新版GMP認(rèn)證情況及解讀一、現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)情況舉例及檢查員解讀濫用潔凈走廊的概念有些無菌制劑企業(yè)盲目設(shè)置潔凈走廊。潔凈走廊通常是用在固體制劑的生產(chǎn)車間里，它的目的是在一些多品種或者產(chǎn)粉塵的車間，防止產(chǎn)生粉塵污染，如果操作間壓差大于走廊的壓差，那么操作間的粉塵就會流入到走廊，這樣會污染其它的區(qū)域。反而無菌制劑生產(chǎn)中，這個潔凈走廊并不是必須的，只在部份的環(huán)節(jié)，如稱量系統(tǒng)等會產(chǎn)生粉塵的環(huán)節(jié)，需要潔凈走廊，但并不是所有的操作間都需要設(shè)置潔凈走廊。我們國家早期的潔凈車間設(shè)計(jì)時(shí)是不太合理的，空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)中往往沒有考慮壓差梯度。企業(yè)不是從壓差梯度防止污染這個根本的核心去考慮的，只是為了符合當(dāng)時(shí)GMP的根本條款規(guī)定來放置。我們在檢查中發(fā)現(xiàn)有固體制劑企業(yè)對此的理解不到位。但是在潔凈區(qū)的空氣的流向他不去關(guān)注。無菌保障的實(shí)質(zhì)是全過程質(zhì)量管理在對藥品GMP證書有效期延期中檢查中，曾遇到有注射劑的生產(chǎn)企業(yè)，在洗瓶的初洗、精洗過程，對洗瓶的水量是沒有考查和控制的。如這一批洗5000個瓶，瓶子的污染程度如何？應(yīng)該用多大的水量？這些水初洗后，什么時(shí)候需要重新更換新的水？有些企業(yè)甚至循環(huán)使用精洗的水再返回用來初洗，這都是不行的，因?yàn)樗呀?jīng)污染了。檢查員解讀：無菌保障不只是某一個環(huán)節(jié)的問題，硬件設(shè)備的先進(jìn)、原料質(zhì)量控制、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)全過程做到無菌保障，在線監(jiān)測等，這是一個全程質(zhì)量管理控制過程。98版來了，我放上硬件；2010版來了，我就建文件了。曾見過一個企業(yè)，偏差寫得特別好，但問為什么做？哪些是偏差？卻一問三不知，也不知道哪考來的模板。操作人員就一掃了之。也沒有進(jìn)一步的分析，就結(jié)束了。但是現(xiàn)場問她，為什么壓差會越來越高，她說堵了，堵了怎么辦，不知道。檢查員解讀：一問三不知，主要缺陷也可能是嚴(yán)重缺陷。在現(xiàn)場檢查中，曾看到腫瘤藥物的檢驗(yàn)室操作人員戴上了防毒面具進(jìn)行操作，看起來安全防范做得很到位。操作員順手拿了一塊抹布，將濺液擦掉，然后再順手將抹布放在一邊。沒有再進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，抹布上是否帶有藥粉？濺落液是否會通過通風(fēng)口造成污染？但是檢查過程中發(fā)現(xiàn)，他們的人員質(zhì)量意識缺失。但是他們卻沒看到，到我們?nèi)z查的時(shí)候才看到。這里可以看出他們質(zhì)量管理體系出現(xiàn)了空缺，也可以說是人員質(zhì)量意識缺失。即便這位部長的專業(yè)能力很強(qiáng)，但質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識怎么算高呢？ 檢查員解讀：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識沒有真正貫徹和理解，文件體系做得再漂亮沒有真正有效執(zhí)行也只是一堆文件；專業(yè)能力的高低不等于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識一定強(qiáng)；通過歐盟認(rèn)證的企業(yè)也不一定做得很好。于是，他把它們拿掉了，但其它的剩下繼續(xù)使用。一是品種風(fēng)險(xiǎn)高，二是發(fā)現(xiàn)了這個情況，首先應(yīng)該把這一批料全部停下來，這批料不能罐，要查找原因，甚至要查找這一批、再上一批物料，要跟供應(yīng)商聯(lián)系。2010版GMP檢查缺需要結(jié)合整體情況、品種風(fēng)險(xiǎn)程度，現(xiàn)場情況，企業(yè)的情況來進(jìn)行判斷。還要從整體來看，看是偶然發(fā)生還是經(jīng)常發(fā)生，還是所有環(huán)節(jié)都有問題；如產(chǎn)品問題，是偶然一個批號出了問題，還是多批次都出了問題，對偏差有沒有及時(shí)的糾正，變更你有沒有進(jìn)行有效的控制措施，有沒有進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，風(fēng)險(xiǎn)評估的工具是什么。固體制劑實(shí)際上要找到嚴(yán)重缺陷是比較少的，除非有違法違規(guī)的問題，或者是有硬傷的東西，那可能出現(xiàn)在硬件上，或者人員資質(zhì)上。二、不同劑型企業(yè)存在缺陷項(xiàng)舉例(不注明企業(yè)名字)凍干粉針劑生產(chǎn)線現(xiàn)場檢查主要缺陷：在動態(tài)情況下如何維持A級區(qū)域內(nèi)良好氣流組織形式，要求提供更加充分的證據(jù)；半加塞后產(chǎn)品由操作人員從灌裝機(jī)出瓶區(qū)取出人工轉(zhuǎn)運(yùn)至層流車內(nèi)，崗位操作SOP規(guī)定不夠細(xì)致；膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)過程未進(jìn)行動態(tài)的氣流流行確認(rèn)。注：檢查組在該公司期間，經(jīng)現(xiàn)場確認(rèn)，該設(shè)備的在線監(jiān)測系統(tǒng)的報(bào)警功能已啟動。（對應(yīng)GMP的第13條）按照新版GMP要求對員工質(zhì)量管理、偏差調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)管理、無菌保障培訓(xùn)不夠深入系統(tǒng)，對個別從事生產(chǎn)的操作崗位SOP培訓(xùn)不到位，如： 空壓站崗位操作工崗位SOP培訓(xùn)不到位。（對應(yīng)GMP的第30條）內(nèi)包材進(jìn)入C級區(qū)時(shí)，傳遞窗內(nèi)的疊加式碼放方式不利于自凈。（對應(yīng)GMP的第47條）編號431011《制劑車間凈化空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)規(guī)程》中，未對低于初阻力阻力時(shí)應(yīng)更換初、中效過濾器做出規(guī)定。（對應(yīng)GMP的第172條）批號為4011C42的某某注射液的配液批生產(chǎn)記錄，沒有規(guī)定夾層的正常壓力范圍。（對應(yīng)GMP的第48條）藥液除菌過濾操作中，清洗確認(rèn)記錄內(nèi)容不全，如快裝接頭、三通等。（對應(yīng)GMP的第226條）未按文件規(guī)定對膠塞、針頭等內(nèi)包材的境外供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。（對應(yīng)GMP的第256條）無菌原料企業(yè)現(xiàn)場檢查主要缺陷原料藥生產(chǎn)藥品傳遞的在線的管道滅菌，這是耐壓的管道，但之前沒有按照蒸氣保壓循環(huán)過程的設(shè)計(jì)，蒸氣就從這頭進(jìn)去從那頭出去。但這樣的方式還是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)的，始終不及密閉循環(huán)方式保持的壓差。（對應(yīng)GMP原料藥附錄第7條？）另外，在末端房間，也屬于潔凈區(qū)，蒸氣直接放出來的，通過排風(fēng)放走，這樣這個潔凈房間的潮濕度會高，這個潔凈間空調(diào)過濾器不是耐高濕的，這也是一個缺陷。三、2011年12月某企業(yè)新版GMP檢查缺陷檢查時(shí)間：2011年12月17日2011年12月20日“確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核”和“審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更（第23條）（第27條）（第53條）（第58條）（第61條）（第91條）（第100條），無醒目標(biāo)識，未及時(shí)放入不合格品區(qū)（第131條）；除菌過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證僅進(jìn)行了完整性測試，未進(jìn)行適應(yīng)性、截留率等內(nèi)容的驗(yàn)證；潔凈區(qū)C+A（半成品配制間）未進(jìn)行氣流流形確認(rèn)（第138條），性能確認(rèn)中未作設(shè)備在負(fù)載運(yùn)行下的控制準(zhǔn)確性；未進(jìn)行膠塞干燥度確認(rèn)（第140條），未作消毒效果驗(yàn)證（第143條）；水系統(tǒng)驗(yàn)證缺少呼吸器完整性測試數(shù)據(jù)（第148條）（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中未規(guī)定原輔料的復(fù)驗(yàn)期（第165條）；某產(chǎn)品生產(chǎn)批記錄中未記錄加注射用水的時(shí)間和溫度（第175條），且貨位卡未注明批號、廠家