內(nèi)毒素激活內(nèi)皮細(xì)胞的信號機制的研究進(jìn)展-展示頁
2024-10-03 15:23本頁面
【正文】 、彌散性血管內(nèi)凝血、膿毒血癥和多器官功能衰竭的發(fā)生中起重要作用。LPS對這些細(xì)胞的激活或損傷導(dǎo)致多種病理過程的發(fā)生［5，6］。LPS過度刺激髓樣和間質(zhì)細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子（proinflammatory cytokines）、趨化因子（chemokines）、生長因子（growth factors）和其他多種因子的生成，在內(nèi)毒素休克的發(fā)生中起著關(guān)鍵的作用［4］。 一、 LPS對內(nèi)皮細(xì)胞的激活及其作用 LPS識別和信號傳導(dǎo)是宿主對G菌發(fā)生防御反應(yīng)的關(guān)鍵。這些變化在中毒性休克的發(fā)病中起著不可忽視的作用。然而，LPS除了通過髓樣細(xì)胞發(fā)揮作用外，近年來越來越多的研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞在LPS引起的內(nèi)毒素休克、多器官功能衰竭等病理過程中也起著關(guān)鍵的作用。雖然革蘭陰性菌內(nèi)毒素(endotoxin)，即脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的確切作用現(xiàn)在仍有爭論，但它在啟動體內(nèi)免疫系統(tǒng)反應(yīng)，導(dǎo)致中毒性休克中的重要性已得到普遍認(rèn)識［2，3］。目前，盡管抗生素被廣泛應(yīng)用，并且有重癥監(jiān)護的支持，感染和中毒性休克(septic shock)仍然是住院病人，特別是創(chuàng)傷、燒傷和術(shù)后病人面臨的一個嚴(yán)重問題，其死亡率高達(dá)35%～60%［1］。其中革蘭陰性（G）菌感染導(dǎo)致的中毒性休克是這類病人死亡的主要原因。LPS介導(dǎo)細(xì)胞，特別是單核巨噬細(xì)胞激活，合成和釋放各種細(xì)胞因子，再通過旁分泌或體循環(huán)作用于其它組織細(xì)胞，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重者導(dǎo)致休克、多器官功能衰竭和死亡。除了通過單核巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子間接對內(nèi)皮發(fā)揮作用外，LPS還可通過直接途徑激活或損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化，如粘附分子的表達(dá)、細(xì)胞因子的釋放和屏障功能損傷等。本文著重探討LPS激活/損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的信號分子的調(diào)控機制以及未來研究所亟需解決的重要問題。LPS是一種G菌細(xì)胞壁成分，對體內(nèi)多種細(xì)胞卻是一種強烈的刺激因子，在中毒性休克組織和器官損傷中起著重要作用。最近的研究證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells, ECs） 、平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells, SMCs）和成纖維細(xì)胞等實質(zhì)細(xì)胞也是LPS作用的靶細(xì)胞。早期實驗表明，在炎癥過程中白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附明顯增加；而且，內(nèi)皮細(xì)胞在LPS刺激時可釋放組織因子和細(xì)胞因子［6］。研究還發(fā)現(xiàn)，與正常相比，白細(xì)胞減少或缺失的動物對G菌感染和LPS的敏感性沒有變化［7］；臨床觀察也顯示白細(xì)胞減少程度愈深，敗血癥發(fā)病率愈高。 二、LPS介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞激活的膜分子機制 過去幾年，以闡明內(nèi)毒素識別、攝取和信號傳導(dǎo)為目標(biāo)的研究已經(jīng)興起，為查明LPS導(dǎo)致內(nèi)毒素休克的機制，探討新型的治療方法提供了新的思路。學(xué)說認(rèn)為，LPS介導(dǎo)的細(xì)胞激活需要血漿或細(xì)胞表面能夠和內(nèi)毒素結(jié)合的蛋白參與。1986年Ulevitch實驗室首先發(fā)現(xiàn)并克隆了LBP［2，8］。在哺乳動物，CD14存在著兩種形式：一種是膜CD14 (membrane CD14, mCD14)，主要存在于髓樣細(xì)胞如單
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