【正文】 治療依賴型 輕微 HE 肝性腦病診斷治療專家委員會(huì) .中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志， 2023， 3： 449 肝性腦病發(fā)病機(jī)制的主要假說 ? 氨中毒假說 占有中心地位 ? 假性神經(jīng)遞質(zhì)假說 ? 血漿氨基酸失衡假說 ? GABA/苯二氮卓假說 ? 神經(jīng)毒物的協(xié)同假說 ? 錳中毒學(xué)說 腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起A TP 消耗A TP 生成腦內(nèi) A TP 供應(yīng)谷氨酸代謝丙酮酸代謝干擾改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系①② 血氨增多對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害氨 + α 酮戊二酸 谷氨酸 +三羧酸循環(huán)不能正常進(jìn)行消耗了大量還原型輔酶 Ⅰ消耗了大量的α 酮戊二酸妨礙了呼吸鏈中遞氫過程腦功能紊亂甚至昏迷氨谷氨酰胺合成酶 + A T P谷氨酰胺A T P 減少 GABA/苯二氮卓假說 Hepatology and Gastroenterology, 1995 星形細(xì)胞腫脹 腦水腫 顱內(nèi)壓升高 神經(jīng)病理學(xué)符合 AHF時(shí)的腦水腫 ?星形細(xì)胞腫脹 ?腦水腫 ? 顱內(nèi)壓升高 診斷 ?急性肝細(xì)胞損傷 ?膽汁淤積型 ?慢性肝炎 ?肝血管病變 ?脂肪肝 ?肝磷脂病 ?肉芽腫性肝炎 ?肝臟腫瘤 ?特發(fā)性門脈高壓 藥物性肝損傷的臨床類型 病史： 用藥史 ， 重要的是使用了何種藥物 ， 而不完全是使 用藥物的時(shí)間 、 劑量 、 給藥途徑等 。 ?這些活性物質(zhì)通過各自作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多炎性因子，形成級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)炎癥發(fā)展。 ?發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人 2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中 10％～ 20％。 一般在用藥后 28天內(nèi)出現(xiàn)肝損； ； 、 外周血嗜酸性細(xì)胞 增高 、 肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤 、 循環(huán)免疫復(fù)合物陽性 、 抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合 ， 包括細(xì)胞色素 P450 2E GRP94等； ， 氟烷肝炎家兔血清中存在一種特異性 抗體 ， 與氟烷修飾肝細(xì)胞決定基結(jié)合 ， 而對(duì)照組家兔 沒有 。 免疫“毒性”作用 依據(jù)： ? ， 出現(xiàn)發(fā)熱 、 關(guān)節(jié)痛 、 皮疹等 “ 肝外表現(xiàn) ” ； ? 、 循環(huán)免疫復(fù)合物陽 性 、 非器官特異性的自身抗體陽性 ， 可能有藥物 相關(guān)自身抗體 ， 或致敏 T淋巴細(xì)胞； ? 、 肉芽腫形 成等 。 Lewis JH. Druginduced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2023. 藥物性肝病的發(fā)生率 ?每年 14 /100,000位居民發(fā)生 DILI（藥物中毒性肝損害） ?其中 12%需要住院， 6%死亡 ?發(fā)病率是每年上報(bào) DILI的 16倍 ,但仍低于實(shí)際數(shù)量 Hepatology 2023。 ?藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占 20%40%。 ?中草藥沒有毒性； ?有毒藥物才會(huì)損害肝臟； ?藥物毒性與使用劑量、時(shí)間呈正比； ?藥物都在肝臟代謝解毒； ?藥物可損害肝臟，但并不嚴(yán)重； ?藥物毒性作用是可以預(yù)測(cè)的； ?藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久； ?藥物引起毒副作用（ ADR）是醫(yī)療事故。 中毒性肝衰竭的 診斷與治療 Acute Hepatic Failure 臨沭縣人民醫(yī)院 感染性疾病科 劉后勤 肝損傷的致病因素 藥物 毒性 肝臟損傷 肝硬化 病毒性 自身免疫性 酒精性 肝炎 病毒性 自身免疫性 酒精性 缺血再灌注損傷 全身性感染、休克 抗腫瘤放化療 陳貽勝 中華消化雜志 2023； 20（ 5）： 335－ 336 排斥反應(yīng) 肝內(nèi)膽管病變 原發(fā)性膽汁性肝硬化 硬化性膽管炎 移植物排異 結(jié)節(jié)病 全胃腸外營養(yǎng) 膽道梗阻 藥物 /中毒性肝損害定義 藥物 /中毒性肝損害 （ drug inuced liver injury, DILI） 是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害 。 可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人 ， 在使用某種 藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害 。 存在誤區(qū) AHF（中毒性肝衰竭）定義 ?多種病因引起大量肝細(xì)胞壞死及 嚴(yán)重肝功能損害 ?既往無肝病史 ?病后 2周內(nèi) 出現(xiàn) II度以上肝性腦 病綜合征 根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征 和病情發(fā)展的速度分類 類型 定義 急性肝功能衰竭 急性起病 , 2周以內(nèi)出現(xiàn) Ⅱ 度以上 肝性腦病為特征的肝功能衰竭 亞急性肝功能衰竭 起病較急 ,15日～ 26周出現(xiàn)肝功 能衰竭的臨床表現(xiàn) 慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能 失代償 慢性肝功能衰竭 在肝硬化基礎(chǔ)上 , 出現(xiàn)慢性肝功能 失代償 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)：中華傳染病雜志 2023， 24： 422 流行病學(xué) ?據(jù)報(bào)道 1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引起藥物性肝病。 ?全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率 3%9%。36:451455. 法國 Sgro等 1997?2023調(diào)查 81301例居民 幾種藥物引起肝病發(fā)生率 發(fā)生率（ 1/10萬例病人 ) 異煙肼、氯丙嗪、丹曲林 2002023 雌激素 1025 酮康唑 550 雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林 110 阿莫西林 /克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林 米諾環(huán)素 姚光弼 , 主編 . 臨床肝臟病學(xué) . 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 , , P514 藥 物 15%85%藥源性肝損 國外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng) 10%～ 15%， 僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱 其它肝炎90％ 其它肝炎60％ ?一般人群中 10％ 肝炎為藥物性肝損害 ?老年人群中 40％ 肝炎為藥物性肝損害 50% 死亡 藥物性25％ ?美國 15－ 25％ 的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起 ， 病死率高達(dá) 50％ 因素 影響 舉例 年齡 60歲易患，病情重 兒童多見 異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類 性別 女性多見 男性多見 氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林 /克拉維酸、對(duì)乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 劑量 血濃度與劑量有關(guān) 部分與劑量有關(guān) 增加肝臟纖維化 某些草藥 抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、維生素 A 遺傳 家族史 與 HLA明顯有關(guān) 線粒體缺陷、家族史 氟烷、苯妥英鈉、磺胺類 阿莫西林 /克拉維酸 丙戊酸 其他反應(yīng) 交叉過敏反應(yīng) 異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬 Michael 主編 Schiff‘s Diseases of the Liver第九版 2023 因素 影響 舉例 酗酒 肝毒性閾值降低，發(fā)生率 ↑ ，預(yù)后差 對(duì)乙酰