【正文】 ? 還原反應(yīng)（ reductions） 脫鹵素反應(yīng)（ dehalogenation） ? 水解反應(yīng)（ hydrolysis） 第 Ⅰ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅰ biotransformation 一、氧化反應(yīng)（ oxidations） ? 1．芳環(huán)及碳 碳不飽和鍵的氧化 ? （ 1）含芳環(huán)藥物的代謝： 含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在 CYP450酶系催化下進(jìn)行的。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、 β葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶（ epoxide hydrolase）等，它們和酯水解酶的作用相似。但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。 四、水解酶（ hydrolases） ? 水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。 ? 單加氧酶中除了 CYP450酶系外，還有 黃素單加氧酶（ flavin monooxygenase， FMO） 和多巴胺 β 羥化酶（ dopamine β hydroxylase）。 ? 這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)行氧化（如 N脫烴基化反應(yīng)）和1， 4二氫吡啶的芳構(gòu)化。 ? 具 有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如 CYP450酶系； ? 醛 酮還原酶，這些酶需要 NADPH或 NADH作為輔酶。與 25%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān) S華法林、 S美芬妥英、甲苯磺丁脲的羥基化 CYP2D6 多態(tài)性的氧化酶，與 21%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān) 奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛 爾等藥物的氧化 CYP2E1 含鹵代烴的藥物，低分子量化合物乙酰氨基 苯的氧化 揮發(fā)性全身麻醉藥，乙腈、乙醇、丙 酮 CYP3A4 是體內(nèi)最重要的代謝酶，與臨床 1/3以上藥物代謝有關(guān) 紅霉素、硝苯地平、環(huán)孢素、三唑侖、 咪達(dá)唑侖等 人的不同亞型 CYP在藥物代謝中的作用 二、還原酶系（ reductase） ? 還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第 Ⅱ 相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。 ? CYP450主要是通過 “ 活化 ” 分子氧，使其中一個氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。 ? CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶（ hemecoupled monooxygenases）。 ? 參與藥物體內(nèi) Ⅰ 相生物轉(zhuǎn)化的酶類主要是氧化 還原酶和水解酶。 ? 第 Ⅱ 相又稱為結(jié)合反應(yīng)， 將第 Ⅰ 相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。 ? 藥物的代謝通常分為兩相： 第 Ⅰ 相（ phase Ⅰ ）生物轉(zhuǎn)化 和 第 Ⅱ 相（ phase Ⅱ ）生物轉(zhuǎn)化 。第十四章 藥物代謝反應(yīng) drug metabolism 人民衛(wèi)生出版社 藥物代謝的酶 1 第 Ⅰ 相的生物轉(zhuǎn)化 2 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 3 藥物代謝在藥物研究中的作用 4 第一節(jié) 概述 introduction ? 藥物代謝 是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究的一個重要組成部分。 ? 當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對機(jī)體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機(jī)體也對藥物產(chǎn)生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。 ? 第 Ⅰ 相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)， 在酶的催化下對藥物分子的進(jìn)行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。 第二節(jié) 藥物代謝的酶 enzymes for drug metabolism ? 第 Ⅰ 相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變原有的官能團(tuán)的過程。 藥物代謝的酶 enzymes for drug metabolism 酶的分類 一、 細(xì)胞色素 P450酶系 （ cytochrome P450 enzyme system） ? 細(xì)胞色素 P450酶系（ cytochrome P450 enzyme system，CYP450）是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。需輔酶 NADPH（ reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài)）和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng)（包括失去電子、脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng)）。 不同的 CYP酶 作用 藥物的代謝 CYP1A1 多核芳烴的烴基化 雌二醇的 C2和 C4羥基化 CYP1A2 芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化 咖啡因的脫甲基化，安替比林的 N脫甲基化 CYP2A6 香豆素羥化酶 香豆素的 7羥基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羥基化 CYP2B6 環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非地酮、 尼古丁 CYP2C 是最復(fù)雜的一個家族，主要有 CYP2CCYP2C9和 CYP2C19等。 ? 參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化 還原酶系。 ? 谷胱甘肽氧化還原酶（ glutathione oxidoreductase） ? 醌還原酶 三、過氧化物酶和單加氧酶 （ peroxidases and other monooxygenases） ? 過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和 CYP450單加氧酶最為類似的一種酶。 ? 其他的過氧化物酶還有前列腺素 內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓 過氧化物酶（ myeloperoxidase） 。 ? FMO和 CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含 N和 S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)。然而哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。 ? 酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。 第三節(jié) 第 Ⅰ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅰ biotransformation ? 第 Ⅰ 相生物轉(zhuǎn)化是指 對藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的反應(yīng) ，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團(tuán)及改變原有的官能團(tuán)。 ? 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成 酚 的代謝產(chǎn)物為主， 一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的