【正文】 通常，對于盲管和垂直管路為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速 /秒 (5英尺 /秒 )。 二 、 清潔驗證的風險評估 清潔驗證的風險評估： 三 、清潔方法的開發(fā)和設計 清潔方法的分類和特點： 通常清潔方法分為 : ? 手工清潔（ Manual Cleaning） ? 在線清潔（ Cleaning In Place） 在線清潔的特點： 1. 設備、容器、管道能夠自動進行清洗； 2. 對容器采用噴林法清潔，對管道采用壓力法清潔； 3. 極少的手工操作，重復性高。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質存在的證據。FDA 認為交叉污染的可能性很大，對公眾的健康造成了嚴重威脅。 清潔驗證的背景（續(xù)）： ? FDA加強對進口原料供應商的檢查： 1992年， FDA 對一家海外原料藥生產廠發(fā)出了進口警告，該工廠使用同一設備生產強力甾 體 類物質和非甾 體 類物質。在過去二十年間，因實際或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。由于設備清洗維護不當或防塵管理不當， FDA 檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。被殺蟲劑污染的部份化學原料藥運到了另一地點的第二家工廠生產制劑，使該工廠的流化床干燥器中物料袋受到了殺蟲劑的污染，料造成各批產品受到污染，而該工廠根本就沒有生產殺蟲劑。貯存殺蟲劑產生的回收溶媒桶又重復地用于貯存該藥品生產中的回收溶媒。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。 清潔驗證的背景： ? 消膽胺 召回事件： 即 1988年從市場上撤回了消膽胺成品制劑，原因是規(guī)程不當。 FDA的要求： FDA的要求（續(xù)）： ? 5. 按上述驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果。 ? 清洗方法驗證通則應規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。 ? 建立書面標準操作程序（ SOP），其中必須詳細規(guī)定設備各部件的清洗過程。 42. 如果實際產品是有毒物質或有害物質，在清潔驗證中，可以例外地采用物化特性相似的無毒無害物質來模擬。 40. 為證明方法是經過驗證的，通常應在 3個連續(xù)批上使用該清潔規(guī)程，并檢驗合格。 歐盟 GMP的要求（續(xù)）： 39. 對于相似產品和相似工藝而言，可從相似產品及工藝中，選擇一個具有代表性產品和工藝進行清潔驗證。某些場合下，還應考慮不直接接觸產品的部分。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。這個限度標準應該是可以達到的，能夠證實的。 10版 GMP的要求（ WHO GMP）： 第九章 生產管理 第二節(jié) 防止生產過程中的污染和交叉污染 第一百九十七條 生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測； 10版 GMP的要求（ WHO GMP）： 歐盟 GMP的要求： 36. 為確認清潔規(guī)程的效力，應進行清潔驗證。必要時，還應當規(guī)定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限。 生產設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。清潔驗證 Cleaning Validation 王彥忠 02224700975 1. 法規(guī)對清潔驗證的要求及其背景； 2. 清潔驗證的風險評估 3. 清潔方法的開發(fā)和設計； 4. 清潔分析方法的驗證； 5. 清潔驗證和實際案例分析； 6. 清潔驗證審計中經常發(fā)現的問題。 內容 介紹： 一、法規(guī)對清潔驗證的要求 第七章 確認與驗證 第一百四十三條 清潔方法應經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。 10版 GMP的要求（ WHO GMP）： 第五章 設 備 第二節(jié) 設計和安裝 第七十四條 生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。 10版 GMP的要求（ WHO GMP）： 第四節(jié) 使用和清潔 第八十四條 應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備。 10版 GMP的要求（ WHO GMP）： 如需拆裝設備，還應當規(guī)定設備拆裝的順序和方法；如需對設備消毒或滅菌，還應當規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。 第八十五條 已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。應根據所涉及的物料，合理的確認產品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。 37. 應使用經驗證、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。 38. 通常只有接觸產品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法?？刹捎谩白畈顥l件”的方法進行單獨的驗證試驗，在驗證中應考慮關鍵因素。 41. 清潔驗證不應采用“不斷測試，直至清潔”的方式。 在 F