【正文】 取得數(shù)據(jù)或引用來(lái)自文獻(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果和/或數(shù)據(jù)。l 有關(guān)電路模塊的可靠性分析和預(yù)測(cè)，本指導(dǎo)意見(jiàn)建議參考國(guó)際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。l 對(duì)于封裝工藝的可靠性評(píng)價(jià)，制造商可以根據(jù)本產(chǎn)品實(shí)際采用的零部件、材料和封裝工藝，從設(shè)計(jì)分析、過(guò)程控制和可靠性試驗(yàn)結(jié)果等方面說(shuō)明該封裝工藝的可靠性。（九）硬件可靠性心臟起搏器脈沖發(fā)生器部分的硬件主要由電路模塊、電池、金屬密封外殼和內(nèi)含電極連接器的高分子材料頂蓋等部件組成。對(duì)軟件的要求不僅適用于擬申請(qǐng)上市的產(chǎn)品，也適用于已上市的起搏器。（八）軟件起搏器軟件與產(chǎn)品的安全有效性密切相關(guān)，軟件對(duì)設(shè)備控制的某個(gè)錯(cuò)誤或故障可能導(dǎo)致患者死亡或嚴(yán)重傷害。所選頻率應(yīng)選擇在2MHz和5MHz之間。l 試驗(yàn)：在室溫下，將脈沖發(fā)生器在水浴中浸泡1個(gè)小時(shí)，并接受在空間峰值時(shí)間平均模式下500 W/m2 + 25W/m2的超聲波能量。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括此項(xiàng)要求并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。 。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括此項(xiàng)要求并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。發(fā)放10個(gè)脈寬1秒的測(cè)試信號(hào)，每個(gè)信號(hào)之間的恢復(fù)期為5秒。每個(gè)輸入或輸出端口都通過(guò)一個(gè)100Ω的電阻與信號(hào)發(fā)生器的有源端口連接（見(jiàn)圖126）。測(cè)試信號(hào)頻率為500kHz，開放環(huán)路測(cè)試信號(hào)脈幅20Vpp。（七）抵抗外界干擾的能力對(duì)于植入式心臟起搏器應(yīng)進(jìn)行以下干擾源的抗干擾評(píng)價(jià)，應(yīng)符合特定的設(shè)備設(shè)計(jì)要求：1. 避免直接作用于病人的高能電場(chǎng)改變起博器植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)被設(shè)計(jì)成當(dāng)其它手術(shù)器械（手術(shù)熱透療法）產(chǎn)生的雜散高頻電流流過(guò)人體時(shí)不會(huì)永久性地影響器械，前提是植入式脈沖發(fā)生器不是直接位于切割和反向（高頻接地）電極之間。（六）對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù)（EMC）仍在考慮中，鑒于防護(hù)電磁影響對(duì)起搏器臨床使用的重要性，制造商應(yīng)當(dāng)提交證據(jù)資料證明產(chǎn)品能防護(hù)非離子電磁輻射。此外當(dāng)起搏器按照制造商指定的用途使用時(shí)，制造商應(yīng)對(duì)產(chǎn)品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質(zhì)數(shù)量進(jìn)行控制。制造商應(yīng)提交對(duì)植入材料信息的詳細(xì)說(shuō)明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類型、成分、商標(biāo)（如有）等信息。（五）生物效應(yīng)植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。6. 起搏器的表面物理特性脈沖發(fā)生器的植入部分不應(yīng)有導(dǎo)致超出植入手術(shù)所致范圍以外的反應(yīng)過(guò)度或發(fā)炎的表面特征，比如銳角或銳邊等，或不應(yīng)有起搏器正常發(fā)揮作用所必須避免的粗糙表面。當(dāng)植入時(shí)，并且當(dāng)起搏器處于正常操作狀態(tài)下或處于單一故障情況下時(shí)，該起搏器的外表面的溫度不應(yīng)超過(guò)37℃的正常人體溫2℃以上。制造商應(yīng)提供相關(guān)的設(shè)計(jì)分析和評(píng)估的試驗(yàn)研究資料，包括試驗(yàn)規(guī)程和試驗(yàn)方法，以此確認(rèn)是否符合要求。完成測(cè)試程序并重新激活植入式脈沖發(fā)生器后，植入式脈沖發(fā)生器的參數(shù)（）1）～6）的要求）應(yīng)與制造商標(biāo)稱的數(shù)值一致。4. 對(duì)環(huán)境影響的防護(hù)應(yīng)確保起搏器在正常操作、運(yùn)輸、存儲(chǔ)和臨床使用的環(huán)境條件下能夠達(dá)到制造商標(biāo)稱的技術(shù)指標(biāo)。如采用非IS1的特殊連接器，制造商應(yīng)提交對(duì)該連接器的設(shè)計(jì)參數(shù)、尺寸的詳細(xì)描述，并且應(yīng)制定對(duì)該特殊連接器的技術(shù)指標(biāo)要求和試驗(yàn)方法，需要同時(shí)提交對(duì)試驗(yàn)方法的驗(yàn)證資料。2. 標(biāo)記⑴ ，永久性的、清晰的標(biāo)注制造商的名稱、地址、型號(hào)、序列號(hào)、最主要起搏模式（）以及下列內(nèi)容：如果有一個(gè)以上輸入/輸出連接器端 口，則每個(gè)連接器應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容識(shí)別：l 心室端口標(biāo)記“V”l 心房端口標(biāo)記“A”l 如適用，標(biāo)記“S”確認(rèn)感知端口⑵ 脈沖發(fā)生器的無(wú)損傷識(shí)別：。⑶ 特殊功能，例如：l 運(yùn)動(dòng)適應(yīng)功能l 心室 /心房節(jié)律管理功能l 遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)功能等l 其他特殊功能對(duì)制造商標(biāo)稱的起搏器特定的附加功能和特性參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)是制造商的責(zé)任。基本電性能指標(biāo)和基本功能指標(biāo)是必須進(jìn)行測(cè)試的。2℃溫度環(huán)境下進(jìn)行，連接一個(gè)500177。對(duì)于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。1. 與植入式心臟起搏器相關(guān)的主要國(guó)標(biāo)和行標(biāo)有：l GB 心臟起搏器 第1部分：植入式心臟起搏器l YY/T 0491 植入式心臟起搏器用小截面連接器l GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)l GB/T 19633 最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝2. 注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：l 起搏器物理特性和結(jié)構(gòu)的描述l 起搏器的基本電性能指標(biāo)和基本功能，參見(jiàn)（四）l 起搏器直接接觸人體的植入材料的說(shuō)明，包括涂層（若有）l 起搏模式、出廠設(shè)置、貨架有效期l 軟件名稱及版本l 與滅菌相關(guān)的要求和試驗(yàn)方法l 在本指導(dǎo)原則中建議增加到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的其他內(nèi)容（四）性能指標(biāo)和特性1. 電性能參數(shù)⑴ 基本電性能指標(biāo)，主要包括：l 起搏模式l 脈幅(V)l 脈寬(ms)l 基本脈沖頻率(ppm)、磁頻率、干擾轉(zhuǎn)復(fù)頻率l 感知靈敏度(mV)l 不應(yīng)期(ms)l 逸搏間期(ms)l 輸入阻抗(Ω)l 房室間期AVI(ms) l 室后房不應(yīng)期PVARPl 空白期(ms)l 上限跟蹤頻率(雙腔) ，文氏點(diǎn)頻率⑵ 基本功能，主要包括：l 電池余量指示 l 噪聲轉(zhuǎn)換l 除顫保護(hù)l 防奔放 l 停振防護(hù)功能 l 磁鐵反應(yīng)l 緊急起搏模式l 程控與遙測(cè)l PMT抑制功能制造商應(yīng)當(dāng)對(duì)起搏器的基本電性能指標(biāo)和基本功能進(jìn)行測(cè)試。制造商可以在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中僅引用GB 。3. 與起搏器相關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容見(jiàn)附錄I 。1. 對(duì)于各種可能的危險(xiǎn)，應(yīng)建立有關(guān)危險(xiǎn)控制和傷害可能性評(píng)估、設(shè)計(jì)分析和試驗(yàn)研究的文件。（二） 風(fēng)險(xiǎn)管理植入式心臟起搏器，作為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的有源植入式醫(yī)療器械，風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)保證器械的安全有效是至關(guān)重要的。 6. 提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù)。3. 說(shuō)明電池的特征，包括：⑴ 電池類型⑵ 電池標(biāo)稱電壓、電池總?cè)萘?、可用容量、設(shè)計(jì)容量⑶ 電池參數(shù)：起始電壓與內(nèi)阻、放電終了電壓與內(nèi)阻、更換指示時(shí)對(duì)應(yīng)的電壓及剩余電能⑷ 不同放電條件下電池放電特征曲線⑸ 適應(yīng)的溫度范圍，包括電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲(chǔ)器、傳感器等關(guān)鍵電子元器件。、電路及工作特性的描述，包括：⑴ 起搏器電路結(jié)構(gòu)圖提供起搏脈沖發(fā)生器總體框圖及各單元模塊的電路框圖、流程圖，簡(jiǎn)述各模塊的功能等⑵ 起搏特性：可采用的起搏模式（國(guó)際通用標(biāo)識(shí)碼）、基本起搏參數(shù)⑶ 起搏定時(shí)電路及時(shí)序圖⑷ 脈沖輸出及調(diào)控電路：包括輸出波形、輸出極性、脈沖寬度、輸出幅度調(diào)控等⑸ 感知及調(diào)控電路：包括輸入網(wǎng)絡(luò)、放大、頻帶、濾波電路、感知閾值調(diào)控電路等⑹ 出廠設(shè)置⑺ 基本功能特性： 產(chǎn)品必須具有的功能特性，包括：起搏、感知、程控功能；遙測(cè)及數(shù)據(jù)傳輸功能；電池余量指示功能；安全起搏功能 ⑻ 特殊功能（如有）：如運(yùn)動(dòng)適應(yīng)功能；心室 /心房節(jié)律管理功能；核磁（MRI）兼容、遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)功能等⑼ 保護(hù)電路：除顫保護(hù)電路，抗干擾保護(hù)電路，如：濾波電路、奔放保護(hù)、起搏模式轉(zhuǎn)換、程控信號(hào)識(shí)別技術(shù)等⑽ 物理特性：尺寸、重量等⑾ 內(nèi)腔接口的設(shè)計(jì)尺寸及允差2. 對(duì)起搏器植入材料進(jìn)行描述，如外殼、接頭、黏合劑等。三、基本要求（一）技術(shù)資料 制造商需要提供關(guān)于植入式心臟起搏器的技術(shù)說(shuō)明文件，至少包括以下對(duì)產(chǎn)品技術(shù)特征的說(shuō)明。本原則不適用于單純性的植入式心臟復(fù)律除顫器，但是對(duì)具有感知和起搏功能的植入式心臟復(fù)律除顫器本指導(dǎo)原則的內(nèi)容可供參考。在本指導(dǎo)原則中將植入式心臟起搏器簡(jiǎn)稱為起搏器。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。但是制造商需要在技術(shù)文件中說(shuō)明產(chǎn)品的特征及不適用的理由，并提供相應(yīng)的證明資料證明其安全和有效性（包括非臨床試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)等相關(guān)資料）。植入式心臟起搏器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 目 錄一、 前言…………………………………………………………..4二、 適用范圍……………………………………………………..4三、 基本要求..........................................5（一） 技術(shù)資料……………………………………….…….5（二） 風(fēng)險(xiǎn)管理……………………………………………..7（三） 注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)………………………………………..8（四） 性能指標(biāo)和特性……………………………………..9（五） 生物效應(yīng)……………………………………………..13（六） 對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù)…………………………..13（七） 抵抗外界干擾的能力………………………………..13（八） 軟件……………………………………………………15（九） 硬件可靠性…………………………………………..16（十） 動(dòng)物試驗(yàn)……………………………………………..17（十一） 臨床證據(jù)…………………………………………17（十二） 隨機(jī)文件…………………………………………19（十三） 包裝……………………………………………..20（十四） 電池……………………………………………..24（十五） 貨架有效期……………………………………..25四、 名詞解釋……………………………………………………..26五、 參考文獻(xiàn)..........................................26六、 起草單位……………………………………………………..27七、 附錄..............................................27 附錄I： 風(fēng)險(xiǎn)管理.................................27 附錄II： 生物效應(yīng)………………………………………….31 附錄III：對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù)...................35 附錄IV： 軟件.....................................61 附錄V： 動(dòng)物試驗(yàn)………………………………………….71 附錄VI： 臨床證據(jù)………………………………………….75植入式心臟起搏器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則是對(duì)植入式心臟起搏器的一般性要求，制造商應(yīng)依據(jù)其具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)資料內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用。用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟起搏器，可以不完全適用本指導(dǎo)原則的要求。本指導(dǎo)原則是對(duì)制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于治療心動(dòng)過(guò)緩、改善心功能等治療的植入式心臟起搏器。原則中提及的植入式心臟起搏器是指其脈沖發(fā)生器部分，不包括電極導(dǎo)線及附件（密封塞、轉(zhuǎn)矩扳手、引導(dǎo)器、引導(dǎo)鋼絲等）的要求。對(duì)同一注冊(cè)單元申報(bào)的多個(gè)型號(hào)產(chǎn)品可以提交不同型號(hào)技術(shù)特征的對(duì)比表，也可提交申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的對(duì)比信息，說(shuō)明產(chǎn)品的特點(diǎn)。提供材料的種類、成分、注冊(cè)商標(biāo)（如有）等信息。5. 說(shuō)明起搏器的貨架有效期。7. 說(shuō)明產(chǎn)品的適應(yīng)證和禁忌證，（建議參考中華心律失常學(xué)雜志關(guān)于《植入型心臟起搏器的適應(yīng)證及起搏方式選擇的建議》）。制造商應(yīng)在起搏器的研制階段，對(duì)產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)和評(píng)價(jià)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施，對(duì)所有剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，達(dá)到可接受的水平。制造商應(yīng)參照YY/T 03162008建立植入式心臟起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理文檔，風(fēng)險(xiǎn)管理文檔應(yīng)包括：l 風(fēng)險(xiǎn)管理可接受度準(zhǔn)則l 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃l 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告2. 風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要求應(yīng)貫穿于植入式心臟起搏器的整個(gè)生命周期，因此，并非只有在產(chǎn)品上市前需要考慮風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)于上市后的產(chǎn)品，仍然需要進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理，制造商至少要建立以下程序文件來(lái)保證風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)性：l 不合格品控制程序l 設(shè)計(jì)或者工程變更控制程序l 市場(chǎng)監(jiān)督和反饋處理程序，以便從不同來(lái)源收集信息如使用者、服務(wù)人員、培訓(xùn)人員、事故報(bào)告和顧客反饋l 糾正和預(yù)防措施程序起搏器上市后制造商對(duì)起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理程序及內(nèi)容進(jìn)行的任何更改都需要形成文件。（三）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)現(xiàn)行有效的植入式心臟起搏器的標(biāo)準(zhǔn)是GB ，但是GB 58411已經(jīng)由ISO ，因此本指導(dǎo)原則編制時(shí)同時(shí)參考了ISO 。對(duì)于指導(dǎo)原則中要求符合的GB ，如需要增加到注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的將會(huì)在本指導(dǎo)原則中明確注明。測(cè)試時(shí)需對(duì)每一種電性能指標(biāo)的最小值、中間值和最高值進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試需要在37℃177。1%歐姆的負(fù)載，并設(shè)置為制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。制造商需對(duì)負(fù)荷、溫度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)試分析。制造商需對(duì)標(biāo)稱的特殊功能按照其規(guī)范的試驗(yàn)要求和方法進(jìn)行，并在申報(bào)時(shí)提供相關(guān)資料和結(jié)果。3. 連接器⑴ 起搏器采用的IS1連接器應(yīng)符合YY/T 0491標(biāo)準(zhǔn)的要求。⑵ 密封性：制造商應(yīng)說(shuō)明連接器密封的原理，提供模擬實(shí)際使用條件下對(duì)連接器密封性和防腐蝕性的驗(yàn)證資料。1 對(duì)環(huán)境應(yīng)力的防護(hù)要求、沖擊試驗(yàn)、溫度循環(huán)試驗(yàn)。2 避免因大氣壓變化造成的損壞起搏器的構(gòu)造應(yīng)能夠承受運(yùn)輸期間或正常使用期間可能發(fā)生的氣壓上的變化。試驗(yàn)研究要檢測(cè)歷時(shí)至少1小時(shí)的70 kPa + 5%和150 kPa + 5%絕對(duì)壓力所導(dǎo)致的起搏器外殼變形效應(yīng)。制造商需提供相應(yīng)的設(shè)計(jì)分析及數(shù)據(jù)來(lái)證明產(chǎn)品不會(huì)造成熱傷害。在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求中增加要求并通過(guò)檢查確認(rèn)符合性。對(duì)于所有直接接觸組織和／或體液的已滅菌的脈沖發(fā)生器的材料需進(jìn)行全面生物學(xué)評(píng)價(jià)。制造商應(yīng)提交生物學(xué)評(píng)價(jià)