【正文】 可準確評估腎小球濾過率（GFR），但這些方法不是臨床實踐中常規(guī)使用的方法。在不能入選目標適應癥的患者，或者難以入選足夠例數(shù)不同程度腎臟損害的受試者時，一種替代方法是使用腎功能和其他因素諸如年齡、性別、種族和體重方面與目標適應癥患者相當?shù)闹驹刚?。當新藥申報單位要根?jù)其試驗結(jié)果支持腎功能損害患者不需進行劑量調(diào)整時，上述幾條尤為重要。l 必要時，測定游離藥物濃度。原則上，這種群體PK研究的設計和分析，應保留下文中介紹的有關(guān)全面藥代動力學研究的關(guān)鍵要素。在一般的群體PK研究中，每一個病人僅采取少數(shù)幾個樣本來獲得血漿藥物濃度數(shù)據(jù)。如果簡化藥代動力學研究觀察到有臨床意義的PK參數(shù)變化，可進一步進行研究，以評估肌酐清除率或腎小球濾過率（eGFR）中等程度降低對藥物PK參數(shù)的影響。否則，可以從每位患者選取有限數(shù)量甚至是一個血漿樣品來測定游離藥物的比例。對于全身起作用的藥物及其活性代謝產(chǎn)物，藥物轉(zhuǎn)運到作用部位的速率和程度取決于血中的游離藥物濃度。血漿樣本和尿液的采集頻率和時程要足夠，以便準確評估原型藥物及活性代謝產(chǎn)物的相關(guān)藥代動力學參數(shù)（：數(shù)據(jù)分析）。為使達到穩(wěn)態(tài)的過程更快，負荷劑量策略可能是一種理想方法，在藥物清除半衰期因腎臟損害而明顯延長時更是如此?；谇捌谘芯恐性谀I功能損害患者獲得的藥物及其活性代謝產(chǎn)物的PK數(shù)據(jù)，可以對給藥劑量進行調(diào)整。在單劑量研究中，因為腎臟功能一般不會明顯影響藥物的峰濃度，所以不必考慮患者腎臟功能，參與研究的所有患者通常都可以給予相同劑量的藥物。當在擬研究患者進行的研究顯示藥物及其活性代謝產(chǎn)物在濃度方面存在線性和非時間依賴性PK時，就可進行單劑量研究。又例如，對擬用于治療阿爾茨海默氏疾病的藥物，合適的對照組可以是相對健康的老年男性和女性患者，其腎功能基線值無疑會不同于健康、年輕的男性志愿者。本研究中，腎功能正常對照組的受試者應能代表被研藥物的目標患者人群。應入選足夠例數(shù)的ESRD患者，以確定ESRD患者與腎功能正常患者的PK參數(shù)是否存在顯著差異。在本技術(shù)指導原則的附錄中給出了一個“決策樹”，以此來幫助確定何時需要進行腎損害患者的PK研究。如果研究結(jié)果顯示腎損害對藥物PK有明顯影響（例如：一般藥物AUC至少增加50%～100%，治療范圍較窄藥物的AUC增加幅度相對較?。瑒t應在所有中間水平腎功能損害的患者中進行一項全面的腎損害研究。這種方案可用于大部分經(jīng)過代謝或經(jīng)膽汁分泌消除的藥物。建議在腎功能損害患者中進行藥代動力學研究的主要目的是確定試驗藥物的PK是否發(fā)生較大程度的改變，以至于需要對在3期臨床試驗中確定的給藥劑量進行調(diào)整。通常情況下，顯著腎功能損害的患者是被明確排除在受試人群之外的。在下文中將進一步討論這個問題。（三）其他考慮即使腎臟損害對藥物PK的影響較小或無影響，也應考慮血液透析對藥物PK的影響。僅需單次給藥的藥物，除非臨床顯示需要采取其他方式；根據(jù)目前的知識，以下的藥物特征支持不進行腎損害患者的PK研究：在這種情況下，最好能開展一項研究來證實上述預測的可靠性，當然這項研究不做也是可以的。另外，對于進行透析的ESRD患者，應分別在透析和非透析兩種情況下進行PK研究，以確定透析對藥物和其潛在活性代謝物體內(nèi)清除的影響。有時，針對阿那白滯素（anakinra，白介素受體阻滯藥）、PEG干擾素α2A、PEG干擾素α2B及奧普瑞白介素（oprelvekin，血小板生長因子）等藥，有必要調(diào)整給藥方案以降低腎損害患者可能承受的因暴露增加而引起的藥物毒副作用風險。一些短期使用的藥物（如抗生素類藥物等），如果臨床上可能會用于這些病人，也應考慮在腎功能損害患者開展研究，以便為合理地調(diào)整劑量提供依據(jù)。另外，由于腎臟損害可能抑制藥物在肝或腸代謝與轉(zhuǎn)運的某些旁路，因此，即使一種藥物主要通過代謝或隨膽汁分泌來消除，也可能需要進行該研究。三、確定是否在腎功能損害患者中進行PK研究（一）當研究可能非常重要時當藥物有可能被用于腎臟功能損害患者，且腎臟損害有可能從作用機理上顯著改變藥物和/或其活性代謝產(chǎn)物的藥動學特征時，應在腎功能損害患者中進行藥物的PK研究。上述研究結(jié)果的數(shù)據(jù)分析和報告；腎功能損害患者PK研究的設計和實施；本指導原則給出了如下建議：因此，對可能應用于腎功能損害患者的大多數(shù)藥物（包括經(jīng)腎臟排泄并非主要消除途徑的藥物），都應在腎臟損害患者中進行PK研究，以提供合理的給藥建議。腎臟損害可能對肝/腸藥物代謝的某些旁路產(chǎn)生影響，也可能引起其他變化，如藥物吸收、血漿蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)運和組織分布的變化。如果一種藥物主要通過腎臟排泄消除，腎功能損害可能會導致其PK發(fā)生一定程度的改變，因此，與腎功能正常的患者相比，這部分患者需要改變給藥方案。二、背景藥物進入體內(nèi)后，通過排泄或者代謝排出體外。包含本指導原則在內(nèi)，由國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱SFDA）發(fā)布的各項指導原則不具有法律方面的強制性要求，而只代表其對本問題的最新看法，是一種建議性文件，除非在已經(jīng)發(fā)布的藥政法規(guī)或法律要求中進行了專門的說明。腎功能損害患者的藥代動力學研究技術(shù)指導原則 研究設計、數(shù)據(jù)分析、給藥方案調(diào)整和說明書撰寫 一、前言本指導原則的目的是幫助申辦者在藥物研發(fā)過程中開展腎功能損害（Impaired Renal Function）患者的藥代動力學（pharmacokinetics， PK）研究，以評估腎損害對試驗藥物PK的影響。對于何時應進行研究以評價腎損害對研究藥物PK的影響，以及這些研究如何設計、如何實施，本指導原則提供了一些建議。指導原則中的“應當”意味著建議或者推薦使用，而非強制要求。盡管藥物在體內(nèi)的消除有多種途徑，但是，大多數(shù)藥物是以原型藥物的形式，通過腎臟排泄和/或肝臟（和/或小腸）代謝來消除。腎損害患者所致改變多為藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，但也可發(fā)生腎臟代謝方面的變化。在腎臟功能嚴重損害的患者中，這些變化更為顯著，即使腎臟消除途徑不是藥物消除的主要途徑時也可以觀察到這些變化。Ⅲ.B項下所列的情況除外。在什么情況下應進行腎功能損害患者的PK研究，以及在什么情況時不必進行這類研究；在需要透析（如血液透析）的終末期腎臟疾病（ESRD）患者中進行PK研究的設計和實施；在批準的產(chǎn)品說明書中體現(xiàn)上述研究的結(jié)果。最典型的情況是藥物或一種主要活性代謝物大量經(jīng)腎排泄，原形藥物在尿中