【正文】 可準(zhǔn)確評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR），但這些方法不是臨床實(shí)踐中常規(guī)使用的方法。在不能入選目標(biāo)適應(yīng)癥的患者，或者難以入選足夠例數(shù)不同程度腎臟損害的受試者時(shí)，一種替代方法是使用腎功能和其他因素諸如年齡、性別、種族和體重方面與目標(biāo)適應(yīng)癥患者相當(dāng)?shù)闹驹刚?。?dāng)新藥申報(bào)單位要根據(jù)其試驗(yàn)結(jié)果支持腎功能損害患者不需進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)，上述幾條尤為重要。l 必要時(shí)，測(cè)定游離藥物濃度。原則上，這種群體PK研究的設(shè)計(jì)和分析，應(yīng)保留下文中介紹的有關(guān)全面藥代動(dòng)力學(xué)研究的關(guān)鍵要素。在一般的群體PK研究中，每一個(gè)病人僅采取少數(shù)幾個(gè)樣本來(lái)獲得血漿藥物濃度數(shù)據(jù)。如果簡(jiǎn)化藥代動(dòng)力學(xué)研究觀察到有臨床意義的PK參數(shù)變化，可進(jìn)一步進(jìn)行研究，以評(píng)估肌酐清除率或腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）中等程度降低對(duì)藥物PK參數(shù)的影響。否則，可以從每位患者選取有限數(shù)量甚至是一個(gè)血漿樣品來(lái)測(cè)定游離藥物的比例。對(duì)于全身起作用的藥物及其活性代謝產(chǎn)物，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位的速率和程度取決于血中的游離藥物濃度。血漿樣本和尿液的采集頻率和時(shí)程要足夠，以便準(zhǔn)確評(píng)估原型藥物及活性代謝產(chǎn)物的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（：數(shù)據(jù)分析）。為使達(dá)到穩(wěn)態(tài)的過(guò)程更快，負(fù)荷劑量策略可能是一種理想方法，在藥物清除半衰期因腎臟損害而明顯延長(zhǎng)時(shí)更是如此?；谇捌谘芯恐性谀I功能損害患者獲得的藥物及其活性代謝產(chǎn)物的PK數(shù)據(jù)，可以對(duì)給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。在單劑量研究中，因?yàn)槟I臟功能一般不會(huì)明顯影響藥物的峰濃度，所以不必考慮患者腎臟功能，參與研究的所有患者通常都可以給予相同劑量的藥物。當(dāng)在擬研究患者進(jìn)行的研究顯示藥物及其活性代謝產(chǎn)物在濃度方面存在線性和非時(shí)間依賴(lài)性PK時(shí)，就可進(jìn)行單劑量研究。又例如，對(duì)擬用于治療阿爾茨海默氏疾病的藥物，合適的對(duì)照組可以是相對(duì)健康的老年男性和女性患者，其腎功能基線值無(wú)疑會(huì)不同于健康、年輕的男性志愿者。本研究中，腎功能正常對(duì)照組的受試者應(yīng)能代表被研藥物的目標(biāo)患者人群。應(yīng)入選足夠例數(shù)的ESRD患者，以確定ESRD患者與腎功能正常患者的PK參數(shù)是否存在顯著差異。在本技術(shù)指導(dǎo)原則的附錄中給出了一個(gè)“決策樹(shù)”，以此來(lái)幫助確定何時(shí)需要進(jìn)行腎損害患者的PK研究。如果研究結(jié)果顯示腎損害對(duì)藥物PK有明顯影響（例如：一般藥物AUC至少增加50%～100%，治療范圍較窄藥物的AUC增加幅度相對(duì)較小），則應(yīng)在所有中間水平腎功能損害的患者中進(jìn)行一項(xiàng)全面的腎損害研究。這種方案可用于大部分經(jīng)過(guò)代謝或經(jīng)膽汁分泌消除的藥物。建議在腎功能損害患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的主要目的是確定試驗(yàn)藥物的PK是否發(fā)生較大程度的改變，以至于需要對(duì)在3期臨床試驗(yàn)中確定的給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。通常情況下，顯著腎功能損害的患者是被明確排除在受試人群之外的。在下文中將進(jìn)一步討論這個(gè)問(wèn)題。（三）其他考慮即使腎臟損害對(duì)藥物PK的影響較小或無(wú)影響，也應(yīng)考慮血液透析對(duì)藥物PK的影響。僅需單次給藥的藥物，除非臨床顯示需要采取其他方式；根據(jù)目前的知識(shí)，以下的藥物特征支持不進(jìn)行腎損害患者的PK研究：在這種情況下，最好能開(kāi)展一項(xiàng)研究來(lái)證實(shí)上述預(yù)測(cè)的可靠性，當(dāng)然這項(xiàng)研究不做也是可以的。另外，對(duì)于進(jìn)行透析的ESRD患者，應(yīng)分別在透析和非透析兩種情況下進(jìn)行PK研究，以確定透析對(duì)藥物和其潛在活性代謝物體內(nèi)清除的影響。有時(shí)，針對(duì)阿那白滯素（anakinra，白介素受體阻滯藥）、PEG干擾素α2A、PEG干擾素α2B及奧普瑞白介素（oprelvekin，血小板生長(zhǎng)因子）等藥，有必要調(diào)整給藥方案以降低腎損害患者可能承受的因暴露增加而引起的藥物毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。一些短期使用的藥物（如抗生素類(lèi)藥物等），如果臨床上可能會(huì)用于這些病人，也應(yīng)考慮在腎功能損害患者開(kāi)展研究，以便為合理地調(diào)整劑量提供依據(jù)。另外，由于腎臟損害可能抑制藥物在肝或腸代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)的某些旁路，因此，即使一種藥物主要通過(guò)代謝或隨膽汁分泌來(lái)消除，也可能需要進(jìn)行該研究。三、確定是否在腎功能損害患者中進(jìn)行PK研究（一）當(dāng)研究可能非常重要時(shí)當(dāng)藥物有可能被用于腎臟功能損害患者，且腎臟損害有可能從作用機(jī)理上顯著改變藥物和/或其活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)特征時(shí)，應(yīng)在腎功能損害患者中進(jìn)行藥物的PK研究。上述研究結(jié)果的數(shù)據(jù)分析和報(bào)告；腎功能損害患者PK研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施；本指導(dǎo)原則給出了如下建議：因此，對(duì)可能應(yīng)用于腎功能損害患者的大多數(shù)藥物（包括經(jīng)腎臟排泄并非主要消除途徑的藥物），都應(yīng)在腎臟損害患者中進(jìn)行PK研究，以提供合理的給藥建議。腎臟損害可能對(duì)肝/腸藥物代謝的某些旁路產(chǎn)生影響，也可能引起其他變化，如藥物吸收、血漿蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)和組織分布的變化。如果一種藥物主要通過(guò)腎臟排泄消除，腎功能損害可能會(huì)導(dǎo)致其PK發(fā)生一定程度的改變，因此，與腎功能正常的患者相比，這部分患者需要改變給藥方案。二、背景藥物進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)排泄或者代謝排出體外。包含本指導(dǎo)原則在內(nèi)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)SFDA）發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則不具有法律方面的強(qiáng)制性要求，而只代表其對(duì)本問(wèn)題的最新看法，是一種建議性文件，除非在已經(jīng)發(fā)布的藥政法規(guī)或法律要求中進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)的說(shuō)明。腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、給藥方案調(diào)整和說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě) 一、前言本指導(dǎo)原則的目的是幫助申辦者在藥物研發(fā)過(guò)程中開(kāi)展腎功能損害（Impaired Renal Function）患者的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics， PK）研究，以評(píng)估腎損害對(duì)試驗(yàn)藥物PK的影響。對(duì)于何時(shí)應(yīng)進(jìn)行研究以評(píng)價(jià)腎損害對(duì)研究藥物PK的影響，以及這些研究如何設(shè)計(jì)、如何實(shí)施，本指導(dǎo)原則提供了一些建議。指導(dǎo)原則中的“應(yīng)當(dāng)”意味著建議或者推薦使用，而非強(qiáng)制要求。盡管藥物在體內(nèi)的消除有多種途徑，但是，大多數(shù)藥物是以原型藥物的形式，通過(guò)腎臟排泄和/或肝臟（和/或小腸）代謝來(lái)消除。腎損害患者所致改變多為藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，但也可發(fā)生腎臟代謝方面的變化。在腎臟功能?chē)?yán)重?fù)p害的患者中，這些變化更為顯著，即使腎臟消除途徑不是藥物消除的主要途徑時(shí)也可以觀察到這些變化。Ⅲ.B項(xiàng)下所列的情況除外。在什么情況下應(yīng)進(jìn)行腎功能損害患者的PK研究，以及在什么情況時(shí)不必進(jìn)行這類(lèi)研究；在需要透析（如血液透析）的終末期腎臟疾?。‥SRD）患者中進(jìn)行PK研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施；在批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中體現(xiàn)上述研究的結(jié)果。最典型的情況是藥物或一種主要活性代謝物大量經(jīng)腎排泄，原形藥物在尿中