【正文】 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酰基 ]L谷氨酸二乙酯 )的合成研究 工藝原理 NNOH 2 N NHC O O H NNNC lO M eM e ON OH 3 Cd i e t h y l L G l u t a m a t eNNOH 2 N NHC O N HC O O E tC O O E t2 62 7 由上式知第一步、 4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸與 4氯 2， 6二甲氧基三嗪首先形成活性酯；第二步、 L谷氨酸二乙酯鹽酸鹽與上述活性酯進(jìn)一步反應(yīng)、分離純化后得到標(biāo)題物。 26（ 4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸）的合成研究 工藝原理 NNOH 2 N NHC O O M e N a O H NNOH 2 N NHC O O H2 5 2 6 本步反應(yīng)主要參照文獻(xiàn) [14]4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸甲酯（ 25）于甲醇水混合溶液中經(jīng)氫氧化鈉水解反應(yīng) 20h，然后經(jīng)鹽酸中和、過濾、水洗、于 50℃下真空干燥，得目標(biāo)物 .收率 93%。以原料 22 為基準(zhǔn)計(jì)算，收率為 57%。過濾除去鈀，得 4（ 4甲酯基苯基）丁醛 的乙酸乙酯溶液，加水 150mL,攪拌下，滴加 40%亞硫酸氫鈉的水溶液 30mL，滴完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)約 8h。 反應(yīng)步驟 主要反應(yīng)物投料比： 4溴苯甲酸甲酯：二水乙酸鋰：氯化鋰：乙酸鈀： 3丁烯 1醇 =1::3:: 實(shí)驗(yàn)中所用試劑規(guī)格、來源見 Table 22 Table 22 制備中間體 24 所用試劑規(guī)格、來源 名稱 規(guī)格 來源 4溴苯甲酸甲酯 中間體 自制 二甲基甲酰胺 化學(xué)純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 二水乙酸鋰 化學(xué)純 上海中鋰實(shí)業(yè)有限公司 氯化鋰 化學(xué)純 上海中鋰實(shí)業(yè)有限公司 乙酸鈀 化學(xué)純 天津市銀利達(dá)化工有限公司 四丁基氯化銨 分析純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 乙酸乙酯 化學(xué)純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 亞硫酸氫鈉 化學(xué)純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 3丁烯 1醇 工業(yè)級 武漢市化學(xué)工業(yè)研究所有限責(zé)任公司 在 500mL 三 頸 瓶 中 加 入 二 甲 基 甲 酰 胺 （ 500mL ）， 二 水 乙 酸 鋰（ ,）、氯化鋰（ ,）和 2（ ,），待固體全部溶 解后， 通氮?dú)?使所得 溶液脫 氣 1 小 時(shí)，加 入 3 丁烯 1 醇（ ,）、乙酸鈀 (,)、四丁基氯化銨 (,)，于65℃攪拌反應(yīng)約 10h，薄層層析法（氯仿：甲醇（ 15： 1））跟蹤至原料點(diǎn)消失，指示反應(yīng)已完成。 24（ 1羥基 4（ 4甲酯基苯基）丁磺酸鈉鹽）合成工藝研究 工藝原理 B rO2 2O M eOB u 4 N + C l H OP d ( A c ) 2 L i A c L i C lN a H S O 3O M eS O 3 N aO HO M eOO H C 24 1羥基 4（ 4甲酯基苯基）丁磺酸鈉鹽制備包含了兩步反應(yīng)，第一步是制備4（ 4甲酯基苯基）丁醛（中間體 23），第二步是中間體 3 再與亞硫酸鈉反應(yīng)得到 1羥基 4（ 4甲酯基 苯基）丁磺酸鈉鹽（中間體 24）。將濾餅放入 5%的碳酸鈉水溶液中泡洗，抽濾并用水洗滌濾餅至中性。因此選擇了價(jià)廉易得的對溴苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化，制得對溴苯甲酸甲酯， 多次 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，回流反應(yīng) 8 小時(shí)，產(chǎn)物放置過夜可得到收率高、純度較好， 反應(yīng)步驟 主要反應(yīng)物投料比： 4溴苯甲酸：甲醇：濃硫酸 =1： ： 實(shí)驗(yàn)中所用試劑規(guī)格、來源見 Table 12 Table 12 制備中間體 22 所用試劑規(guī)格、來源 名稱 規(guī)格 來源 8 4溴苯甲酸 化學(xué)純 上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司 甲醇 化學(xué)純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 濃硫 酸 化學(xué)純 上海化學(xué)試劑有限公司 乙醇 化學(xué)純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 在 1L 三頸瓶中加入 4溴苯甲酸（ 200g， ）、甲醇（ 400mL， ），攪拌下緩慢滴入濃硫酸（ 12mL,），加熱， .回流反應(yīng) 8h 后冷卻至室溫，放置過夜。核磁共振氫譜用 Bruker AV500型核磁共振儀。 化合物所用測定儀器：熔點(diǎn)用 YRT3 熔點(diǎn)儀測定，溫度計(jì)經(jīng)校正。在由中間體 26 制備中間體 27 的過程中，采用丙酮 乙醇混合溶劑精制粗產(chǎn)物可以直接得到足夠純度的目標(biāo)產(chǎn)物，避免了合成工藝一中所采用的柱層析純化法 ，也避免使用 先制成中間體 27 的對甲苯磺酸鹽 (該物質(zhì)在空氣中不穩(wěn)定 )的方法 [16]。 在由中間體 24 制備中間體 25 時(shí)，一方面通過采用“一鍋燴”的方法簡化操作，另一方面將反應(yīng)所用的溶劑由二氯甲烷 /水改為乙腈，使兩相反應(yīng)變成均相反應(yīng)。 三、制備的工藝路線 的確定 綜合考慮 后 選擇路線二作為我們設(shè)計(jì)的合成路線 ：以對溴苯甲酸為起始原料經(jīng)酯化得到對溴苯甲酸甲酯（中間體 1）；在鋰鹽及乙酸鈀存在的條件下， 2 與3丁烯 1醇經(jīng)縮合得 4（ 4甲酯基苯基）丁醛（中間體 2）， 3 再與亞硫酸鈉反應(yīng)得到 1羥基 4（ 4甲酯基苯基）丁磺酸鈉鹽（中間體 3）， 4 與三甲基氯硅烷反應(yīng)，再經(jīng)溴素溴代、然后與 2， 4二氨基 6羥基嘧啶縮合得 4[2（ 2氨基 4,7二 氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸甲酯（中間體 4）、 5 堿水解得 4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸（中間體 5）， 6與 L谷氨酸二乙酯縮合得 4[2（ 2氨基 4， 7二氫 4氧 1H吡咯并 [2， 3d]嘧啶5基）乙基 ]苯甲?；?]L谷氨酸二乙酯（中間體 6）， 7 經(jīng)氫氧化鈉水解得目標(biāo)化合物 1。 [15] 6 此法起始原料價(jià)格 高 不易得 ， 此工藝路線比合成工藝一的路線短，總收率略高于合成工藝一，但成 本高于合成工藝一。 本文著重研究培美塞二鈉的合成方法及工藝，力圖探索一條合成路線短、成本合算、原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便并適于放大生產(chǎn)的合成方法，最終實(shí)現(xiàn)培美塞二鈉原料藥的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，造福廣大癌癥 二 .合成路線的選擇 培美曲塞起初是 Trustees Princeton Univ 公司和美國 Eli Lilly 公司研發(fā) ， 國 內(nèi)外對培美曲塞二鈉的合成有許多文獻(xiàn) [611] 主要的的合成路線如下： 1. 合成路線一 [13] 此路線各部中間體收率較高，但是在純化 13 以及以后的中間體時(shí)均需用到柱層析 ， 柱層析純化既消耗大量的洗脫溶劑，又影響收率（柱層析洗脫不充分時(shí)，收率往往較低）這表明該方法可用 于實(shí)驗(yàn)室研究合成，而不宜用在工業(yè)生產(chǎn)。臨床上主要用于非小細(xì)胞肺癌 和耐藥性間皮瘤的治療。培美曲塞二鈉在國內(nèi)尚未被開發(fā)上市，開發(fā)培美曲塞二鈉不僅可為國內(nèi)癌癥臨床提供一種新的治療選擇，從而造福廣大癌癥患者，而且由于其廣闊的臨床應(yīng)用及市場前景，必將在國內(nèi)產(chǎn)生積極的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。 大量的臨床資料報(bào)道，培美曲塞具有抗癌譜廣，療效高、毒副作用較小，在癌癥的治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。 其注射劑商品名為力比泰 ( Alimta ),于 2020年 2月經(jīng)美國 FDA批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑治療 MPM。 1 制藥工程專業(yè) 《藥物化學(xué)》《制藥工藝學(xué)》一體化課程設(shè)計(jì) 年產(chǎn) 5000kg 培美曲塞二鈉原料藥的工藝流程設(shè)計(jì) NNOH 2 N NHC O N HC O O N aC O O N a 2 目錄 一、 前言???????????????????????? 二、 合成路線的選擇?? ????????????????? 三、 制備的工藝路線 的確定 ??????????????? ? 四、 實(shí)驗(yàn)室小試工藝 ??????????????????? 五、 培美曲塞二鈉合成的中試研究 ????????????? 六、 物料衡算部分???????????????????? 七、 能量衡算部分 ???????????????????? 八、 工藝流程設(shè)計(jì)????????????????? ??? 九、 結(jié)語???????????????????????? 十、 參考文獻(xiàn)??????????????? ??????? 十一、 設(shè)備一覽表???????????????????? 3 一 .前言 培美曲塞二鈉（ Pemetrexed disodium）是培美曲塞（ Pemetrexed）的鈉鹽 ,是 多 靶點(diǎn)葉酸拮 抗劑 的抗腫瘤藥 ， 臨床研究證明對多種實(shí)體瘤有效，包括細(xì)胞肺癌、 非小細(xì)胞性肺癌、 惡性胸膜間皮瘤、腸癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、宮頸癌、頭部腫瘤等，且 目前是世界上唯一治療惡性胸 膜間 皮瘤 (MPM)的藥物 [1]。 臨床上常用其鈉鹽做成注射液注射到人體發(fā)揮療效。 2020年 12月該藥在中國上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為 MPM[2]。國外一些機(jī)構(gòu)預(yù)測本藥的銷售峰值將可達(dá) 10億美元以上。 2. 命名及結(jié)構(gòu) 培美曲塞二鈉的化學(xué)名為： N [4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲?；?]L谷氨酸二鈉 ，分子式：C20H19N5Na2O6鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下： 3．性狀 從 50%甲醇 /二氯甲烷中結(jié)晶， mp250℃ [4] [5] 本品為葉酸拮抗劑類抗代謝類藥物， 具有多靶點(diǎn)抑制作用的抗腫瘤藥物，進(jìn)入細(xì)胞后被聚谷氨酸化形成活化形式，作用于胸腺嘧啶合成酶（ TS）、二氫葉酸還原酶 (DHFR)、甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶 (GARFT)、氨基嘧啶甲酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶 (AICARFT)等多個(gè)靶點(diǎn)，影響葉酸代謝途徑，使嘧啶和嘌呤合成受阻 , ，使得腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于 S 期 ,從而影響腫瘤細(xì)胞的正常生長。 已見報(bào)道的培美曲塞二鈉的合成工藝在工 業(yè)化問題上存在不同的缺點(diǎn)，探索一條適于大生產(chǎn)的合成工藝為本藥上市后的產(chǎn)業(yè)化做好技術(shù)準(zhǔn)備已成為必要解 4 決的問題。 5 [14] 在實(shí)驗(yàn)研究中，由于對溴苯甲酸甲酯價(jià)格較高，采用相對價(jià)廉對溴苯甲酸為起始原料進(jìn)行工藝研究，經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)合成工藝一具有原料易得 ，工藝路線較短的優(yōu)點(diǎn) 。從經(jīng)濟(jì)效益、工業(yè)化的可操作性及勞動(dòng)保護(hù)等方面分析，此方法不適于工業(yè)化生產(chǎn)。 本法避免使用 三甲基氯硅烷代替了 較貴且不穩(wěn)定的三甲基碘硅烷 參與反應(yīng) ， 7 26 與谷氨酸?；?，也未直接 使用 價(jià)格高的對鹵代苯 甲酸甲酯為原料，減少了成本。結(jié)果，反應(yīng)的收率比文獻(xiàn)的方法提高了 10%。 合成路線較短、原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便， 比較 適合工業(yè)化生產(chǎn) 。紅外光譜用 Nicolet 330FTIR 紅外光譜儀， KBr 壓片法。 四、 實(shí)驗(yàn)室小試工藝 1. 中間體 22（對溴苯甲酸甲酯） 的制備 工藝原理