【正文】 油二硝酸酯， 1,3 甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油，它們均可經(jīng)膀胱和膽臟排出體外，有部分甘油進一步轉(zhuǎn)化成糖原等參與生理過程，有一部分被繼續(xù)氧化成 CO2而排出體外。在中性及弱酸性條件下， Nitroglycerin相對穩(wěn)定，但是在堿性條件下迅速水解，分別生成醇（ N2親核取代反應(yīng)）、烯（ β氫消除反應(yīng)）及醛（ α氫消除反應(yīng)）等。具有揮發(fā)性并易吸潮，受熱或激烈震動易爆炸。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。 此類口服吸收較好，大經(jīng)肝臟首過效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低?，F(xiàn)已證明， NO既為內(nèi)皮衍生的松馳因子 (EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時， EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補充內(nèi)源性 NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的 NO供體，對冠狀動脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠遠強于對正常血管段的作用 硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程的關(guān)系 藥物 起效時間 (min) 最大有效時 間 (min) 作用時程 (min) 亞硝酸異戊醇 1 硝酸甘油 2 8 30 硝酸異山梨醇酯 3 15 60 四硝酸赤蘚醇酯 15 32 180 硝酸異戊四醇酯 20 70 330 硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性。 硝 酸 酯 類 藥 物內(nèi) 皮 細 胞活 化 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶活 化 肌 凝 蛋白 輕 鏈 激 酶肌 凝 蛋 白 輕 鏈磷 酸 化 肌 凝 蛋 白 輕 鏈肌 動 蛋 白收 縮松 弛肌 凝 蛋 白 輕 鏈N OG M Pc G M P硝酸酯類藥物作用機理 ? 硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)， NO具有高度的脂溶性，能通過細胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi) cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。目前臨床常用的有硝酸甘油(Nitroglycerin)，單硝酸異山梨酯 (Isosorbide Mononitrate)，硝酸異山梨酯 (Isosorbide Dinitrate)，戊四硝酯 (Pentaerythritol Tetranitrate)，丁四硝酯(Erythrityl Tetranitrate) ，甘露六硝酯 (Mannitol Nitrate)等。 抗心絞痛藥物分為： NO供體藥物（ NO donor drugs）、鈣拮抗劑和 β受體拮抗劑。故改善心肌的血氧供需矛盾與消除冠狀動脈痙攣是目前治療心絞痛的藥理基礎(chǔ)。 HNC H 3H OH OO HHNH OH OC H 3O HN H 2H OH O腎上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺 (Dobutamine) N HOO C H3H3COOC H3H 3 CC H3異波帕胺 (Ibopamine) HNOOO HO HH 3 CH 3 C地諾帕明 (Denopamine) HNH OH ONH多培沙明 (Dopexamine) HNH OO HC H 3O H布托巴胺 (Butopamine) 第二節(jié) 抗心絞痛藥（ Antianginal Drugs） 心絞痛是冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧綜合征。 OC H 3SO C H 3NHNNOC H 3SO C H 3NHNNHOH 3 CN HOH 3 CNNPimobendan Sulmazole Isomazole β受體激動劑類 作用機理： 心肌上的腎上腺素受體多為 β1受體，當興奮 β1受體時，可產(chǎn)生一個有效的心肌收縮作用，其機理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為 cAMP，促進鈣離子進入心肌細胞膜，從而增強心肌收縮力。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴重低血壓等 鈣敏化劑 能夠增加肌纖維絲對 Ca2+敏感性的藥物稱為鈣敏化劑（ Calcium sensitizers），它們可直接提高心肌收縮蛋白對 Ca2+的敏感性，在不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下提高心肌收縮力，又稱收縮蛋白 Ca2+敏感性增強劑。 H NNOH 2 NH NNON CC H 3氨力農(nóng) (Amirinone) 米力農(nóng) (Milrinone) H NN HC H 3OOSH 3 C N H N N HC H 2 C H 3OO依洛昔酮 (Enoximone) 匹羅昔酮 (Piroximone) 對心臟有正性肌力作用，對血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負荷，緩解 CHF癥狀。 PDEⅢ 是 cAMP和 cGMP的降解酶，其活性被抑制將增加胞內(nèi) cAMP的量，高濃度的 cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促 Ca2+內(nèi)流，經(jīng)過一系列生理效應(yīng)而引起心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達到強心的目的。 若將強心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。 C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強活性，若再進一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若當羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時間長。另外，強心苷分子的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻也是必不可少的，單獨 α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強心作用的，特別甾核的四個環(huán)的結(jié)合方式，尤其是 CD環(huán)的順式是至關(guān)重要的。 強心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系 17位的 α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于的酶抑制是非常重要的，飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。所以強心苷藥物對 Na+K+ATP酶都有選擇性抑制作用。這種作用被認為與強心苷抑制細胞膜 Na+K+ATP酶有關(guān)， Na+K+ATP 酶又稱為鈉泵 ，對于維持細胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使 3 Na+個逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運出細胞外， 2個 K+主動轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)。第十二章 心血管藥物（ Cardiovascular Drugs） 強心藥 抗心絞痛藥 抗心律失常藥 抗高血壓藥 抗高脂蛋白血癥藥物 第一節(jié) 強心藥物 (Cardiac agents) 強心藥（正性肌力藥 , 按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑 ) ① 抑制膜結(jié)合的 Na＋、 K＋ ATP酶的活性的強心苷類 ② β受體激動作用的 β受體激動劑類 ③ 激活腺苷環(huán)化酶，使 cAMP的水平增高，從而促進鈣離子進入細胞膜 增強心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑 ④ 加強肌纖維絲對 Ca＋的敏感性的鈣敏化藥 強心苷類 ?紫花洋地黃強心苷類 ?毛花洋地黃強心苷類 ?毒毛旋花子強心苷類 ?羊角拗強心苷類 ?夾竹桃強心苷類 ?鈴蘭強心苷類 洋地黃毒苷 (Digitoxin) 地高辛 (Digoxin) 毛花苷 C(Lanatoside C) 毒毛花苷 K(βStrophanthinK) 鈴蘭毒苷 (Convallatoxin) 強心苷的作用機理 ： 心肌細胞漿內(nèi) Ca2+是觸發(fā)心肌興奮 收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離 Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白 (tropomysin)對肌動蛋白 (actin)和肌球蛋白 (myosin)相互作用的抑制，從而肌動蛋白在橫橋間滑動，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能。 強心苷能升高胞漿內(nèi) Ca2+游離，其時相和動作電位改變與收縮張力提高平行。 Na+K+ATP酶受到抑制時，細胞內(nèi) Ca2+游離濃度升高， Na+/Ca2+交換加強，從而使進入細胞內(nèi)的 Ca2+增多，細胞漿內(nèi)游離 Ca2+的小量增多可觸發(fā) Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。 OOOH3COHHHHR1R3HR2OH結(jié) 合 區(qū) C疏 水 結(jié) 合氫 鍵結(jié) 合 區(qū) B疏 水 結(jié) 合O??氫 鍵靜 電 作 用結(jié) 合 區(qū) A甾 核 內(nèi) 酯 環(huán)糖 苷 基 部 分配 糖 基 部 分O H強心苷類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點 由苷元和糖兩部分組成 環(huán) AB和 CD之間為順式稠合 BC為反式稠合 分子的形狀是以 U型為特征分子中 位于 C10和 C13的兩個甲基與 3位 羥基均為 β構(gòu)型 3位羥基通常與糖相連接 主要有兩種結(jié)構(gòu)類型卡烯內(nèi)酯 (Cardenolide) 和蟾二烯羥酸內(nèi)酯 (Bufadienolide) C H3H3CHH OHO HHABCDOO卡烯內(nèi)酯 (Cardenolide) C H3H3CHH OHO HHABCDOO蟾二烯羥酸內(nèi)酯 (Bufadienolide) 強心苷中糖的作用 OH OO HH 3 CO HOH OH OO HOH OO C H 3H 3 CO HOH OH 3 CH O O HO HH OH Oβ D葡萄糖 β D洋地黃毒糖 β L鼠李糖 βD加拿大麻糖 ?糖基無強心作用，但它卻可以改變配糖基的作用 ?3位羥基上的糖越少其強心作用越強 ?糖苷基與配糖基相連的鍵為 α體或 β體對活性無影響 。研究表明； 17位的羰基氧或腈基的氮對于在心肌上 Na+,K+ATP酶的相互作用是至關(guān)重要的。 在甾核上的其他位置引入羥基，如在 C1， C5，C11， C12和 C16等位置可以增加強心苷的極性，口服時其吸收率降低，因此強心作用持續(xù)較短。但靜脈注射的強心作用較游離的羥基化合物弱。若以氫置換 C19甲基，活性也顯著降低。 地高辛 Digoxin C H 3H 3 CHOHO HHOOOOOH 3 CH OOH 3 CO HOC H 3H OH OO H ?治療血藥濃度為 ~，而中毒血藥濃度為 2ng/ml ?臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動及室上性心動過速 磷酸二酯酶 (Phosphodiestesterase) 磷酸二酯酶（ Phosphodiestesterase， PDE）以不同的同工酶形式存在于人體細胞中，現(xiàn)已分離、鑒定出多種磷酸二酯酶，例如 PDEⅠ 、 PDEⅡ 、PDEⅢ 等，其中位于心肌細胞膜上的 PDEⅢ 對于cAMP具有高親和性和專一性，對心肌細胞內(nèi)的cAMP和 cGMP的濃度具有重要的調(diào)節(jié)作用。因此，磷酸二酯酶抑制劑（ PDEI）是一類具有不同于強心苷類作用機理的強心藥 磷酸二酯酶抑制劑 (Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點； 為水解和滅活 cAMP和 cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 7種同工酶，其中 PDEⅢ 型位于細胞膜，活性也高、選擇性強，為心肌細胞降解 cAMP的主要亞型，抑制PDEⅢ 的活性，將明顯減少心肌細胞 cAMP降解而提高 AMP含量。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時短期治療。代表性藥物包括匹莫苯 (Pimobendan)、硫馬唑 (Sulmazole)和伊索馬唑（ Isomazole）等 。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價值 。心肌對氧的需求量增加以及冠狀動脈供血不足，引起血氧供需失調(diào)所導(dǎo)致的心肌暫時缺血缺氧和冠狀動脈痙攣是心絞痛發(fā)生的重要病理生理機制。常用的抗心絞痛藥物是通過舒張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣或促進側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動脈供血；通過舒張靜脈，減少回心血量、降低前負荷；舒張外周小動脈、降低血壓，減輕后負荷，降低心室壁肌張力，減慢心率及降低心肌收縮性等方法降低心肌對氧的需求而起作用的。 一、 NO供體藥物 自 1857年亞硝酸異戊酯 (Amyl Nitrite)用于臨床以來已有 100多年的歷史，雖然鈣拮抗劑和 β受體拮抗劑的快速發(fā)展，使對心絞痛的治療有了更多的選擇，但是硝酸酯類藥物仍被廣泛應(yīng)用。 在確定體內(nèi) NO分子的作用以后，人們普遍認同硝酸酯類藥物的作用是由 NO引起的，因此將上述硝酸酯類藥物以及嗎多明 (Molsidomine)和硝普鈉 (Sodium Nitroprusside)等統(tǒng)稱為 NO 供體藥物。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給與硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)