【正文】 系 ? R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。 R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán) 。 2. 合成 M受體拮抗劑 藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 酰基上的大基團(tuán)：阻斷 M受體功能 合成 M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式 阿托品 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? R1和 R2部分為較大基團(tuán) ， 通過疏水性力或范德華力與 M受體結(jié)合 ， 阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合 。 ? 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。 ? 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍。 ? 毒副作用 ： 中樞興奮性。 ? 眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳 。 硫酸阿托品 Atropine Sulphate ? 具有外周及中樞 M受體拮抗作用，但對(duì) M1和 M2受體缺乏選擇性。 ? 分類： – 天然茄科生物堿類及其半合成類似物 – 合成 M受體拮抗劑 1. 茄科生物堿類 M受體拮抗劑 NOO HOC H 3NOO HOC H 3ONC H 3OO HOH ONOOC H 3OH O O H阿托品 Atropine 東莨菪堿 Scopolamine 山莨菪堿 Anisodamine 樟柳堿 Anisodine 托品 Tropine的立體化學(xué) N1 2345678NO HHNO HH椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象 托烷（莨菪烷） Tropane 有兩個(gè)手性碳原子 C1和 C5， 但由于內(nèi)消旋而無旋光性。 溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成 – 季銨堿陽離子部分 – 香環(huán)部分 – 氨基甲酸酯部分 ? 陰離子部分可以是 Br或 CH3SO4 溴新斯的明同型藥物 N+( C H3)3 B r ONOH3CC H3 B r NOON ( C H3)2C H3NOON ( C H3)2 B r ++O N( C H3)3N+OC H3( C H2)1 0N O N+( C H3)3C H3O. 2 B r溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 第二節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 一、 M受體拮抗劑 ? 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的 M受體 ， ? 呈現(xiàn) 抑制腺體 （ 唾液腺 、 汗腺 、 胃液 ） 分泌 ， 散大瞳孔 ， 加速心律 ， 松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用 。 ? 由于氮上孤電子對(duì)的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩搿? ? 大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對(duì)開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。 ? AChE一旦處于酰化狀態(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的 。 ? 首先 三聯(lián)體之間的氫鍵作用使 Ser的 羥基進(jìn)攻 乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài) A。 ? 新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。 ? 不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。 毛果蕓香堿的衍生藥物 前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性 氨甲酸酯類似物 ：長(zhǎng)效 3. 選擇性 M受體亞型激動(dòng)劑 ? 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2022年上市，口腔干燥癥 ? 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被 乙酰膽堿酯酶（ acetylcholinesterase， AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。 毛果蕓香堿的穩(wěn)定性 ? 內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。 ? 具有 M膽堿受體激動(dòng)作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低 。 ? 臨床 主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。 ? 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無影響 。 ? ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 毒蕈堿 muscarine 煙堿 nicotine 1. 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿 Acetylcholine — 醋甲膽堿 Methacholine 口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿 Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿 Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 ? ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 ? 膽堿受體激動(dòng) 劑 ： M受體激動(dòng)劑和 N受體激動(dòng) 劑 ? 臨床 使用的是 M受體激動(dòng)劑 。 第一節(jié) 擬膽堿藥 cholinergic drugs 簡(jiǎn) 介 ? 一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物 ? 按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為： – 膽堿受體激動(dòng)劑 – 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿的生物合成途徑 一、 膽堿受體激動(dòng)劑 ? M受體 ：位于 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體，對(duì)毒蕈堿（ muscarine）較為 敏感。第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 peripheral nervous system drugs 人民衛(wèi)生出版社 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 局部麻醉藥 local anesthetics 組胺 H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 擬膽堿藥 cholinergic drugs 神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng) 外周神經(jīng) 中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等 中樞興奮藥：咖啡因等 傳入神經(jīng)：局部麻醉藥 傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥 概 述 傳出神經(jīng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) — 骨骼肌 植物神經(jīng) — 心肌、血管平滑肌、腺體 傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì) ?去甲腎上腺素 (NA) ?乙酰膽堿 (Ach) 遞質(zhì) (transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。 ? N受體 ：位于 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞