【正文】 菌中產(chǎn)生 刺激植物生長：赤霉素 來源 微生物、動植物提取、人工合成 發(fā)展 4050年代：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段 60年代：半合成抗生素階段 7080年代：半合成頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類 90年代：三代口服及四代頭孢類 1929年英國 Fleminy 發(fā)現(xiàn)青霉素 未得到純品 1941年英國 Florey 提取得到青霉素純品 1945年意大利 Broton 撒丁島海灘土分離出頭孢菌素 1955年英國 Newton 頭孢菌素液中分離出頭孢菌素 C 1962年 半合成頭孢菌素的誕生 7080年代 頭孢菌素的發(fā)展時期 80年代后 含酶抑制劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢 分類 按抗生素的抗菌譜 適合臨床用藥 按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) β 內(nèi)酰胺抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 四環(huán)素類抗生素 氨基糖甙類抗生素 氯霉素類 作用機制 P258 抑制細菌 細胞壁 干擾核酸 的復(fù)制 作用細菌 細胞膜 作用機制 干擾蛋白質(zhì) 合成 氨基糖苷類 /四環(huán)素類 利福霉素 /博來霉素 β內(nèi)酰胺類 多烯類、多粘菌素 生物合成 發(fā)酵 菌種篩選 培養(yǎng)基：生長必須物質(zhì) ——C源（淀粉 / 葡萄糖）； N源（玉米餅等）；無機鹽類 （ S、 P、 Mg、 Zn、 K） 前體物質(zhì)：定向合成某種結(jié)構(gòu)抗生素 需無氧菌、攪拌、 PH、 t℃ 提純 坐落成都的一家抗生素產(chǎn)生企業(yè)， 生產(chǎn) 6APA、 7ACA 生產(chǎn)規(guī)模 占地 600畝；投資 13億人民幣 6APA 生產(chǎn) 250噸 /月，可合成阿莫西林250*倍 7ACA生產(chǎn) 60噸 /月 可合成阿莫西林 60* 需七千噸玉米/每月 抗生素在農(nóng)牧業(yè)方面的應(yīng)用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農(nóng)業(yè)，如豬的病毒性肺炎。 近年來有報道 估計全球抗感染藥市場銷售額在 340億美元。第八章 抗生素 （ Antibiotics） 抗感染藥物 一、定義：用于治療病原性微生物（細菌 /真菌 /病毒 / 寄生蟲等）引起的感染疾病的藥物。 二、分類： 細 菌： β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韋 寄生蟲：青蒿素、阿苯達唑 按病原性微生物 根據(jù)來源 天然： 大蒜中大蒜素 黃連中的黃連素 海洋魚中的魚素 人工合成： 微生物發(fā)酵 半合成 ——阿莫西林等 全合成 ——氯霉素、喹諾酮類 動植物提取 三、抗感染藥物在醫(yī)藥及工業(yè)領(lǐng)域中的地位 感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是 影響人類健康的三大疾病 ★ 城市情況：兩管（心腦血管）、一瘤、糖尿病 ★ 農(nóng)村情況：消化、呼吸、傳染病 感染疾病傳播途徑： 呼吸道傳播（結(jié)核桿菌、流感病毒、 SARS） 消化道（污染食物經(jīng)口） 皮膚傳播（皮膚損傷） 性傳播（淋病奈瑟菌感染） 血液傳播（乙肝、愛滋病） 接觸性傳播（沙眼衣原體引起沙眼） 感染藥物臨床應(yīng)用 術(shù)后預(yù)防 感染疾病治療 基礎(chǔ)疾病引發(fā)的合并感染 藥物研發(fā)及市場份額 91—00年全球上市新藥 441個 其中抗感染藥 103個，占 23%；心血管 68個，占15%；抗腫瘤及輔助藥 57個，占 13%；神經(jīng)、精神系統(tǒng) 54個；消化系統(tǒng) 30個。 我國化學(xué)藥物制劑 銷售前 10位的產(chǎn)品中，有 6位是抗感染藥物 青霉素 G、先鋒 5號、阿莫西林、 氨芐西林、羅紅霉素、頭孢氨芐 第八章 抗生素 第一節(jié)：概述 定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成 的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長 和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。 飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長加快 在動物的肝、肉、脂肪等中殘留抗生素 第二節(jié) β 內(nèi)酰胺抗生素 (β Lactam Antibiotics) 一、 β 內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征 ★ 指分子中含有由四個原子組成 β內(nèi)酰胺環(huán) ★ 是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團 ★ 和細菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用 抑制細菌的生長。 N HON H 2 C H 2 C H 2 C O O H二、分類：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥物 P259 OR C H 2 C O N HH HNSC O O H青霉素類 (Penicillins) 頭孢菌素 (Cephalosporins) NSHXAC O O HR C O N HOC e p h a l o s p o r i n sX = H o r C H3C O 345678 12兩者結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)比較 均含 COOH，酸性、與堿可成鹽 均含內(nèi)酰胺環(huán)，張力大、易水解 N HoOR C H 2 C O N HH HNSC O O H五元氫化噻唑環(huán) 六元部分氫化噻嗪環(huán) NSHXAC O O HR C O N HOC e p h a l o s p o r i n sX = H o r C H3C O O 345678 12C6 氨基側(cè)鏈 R改變， 活性不同 C7氨基側(cè)鏈及 C3 R改變， 活性不同、藥代不同 抗菌譜窄 抗菌譜廣 NO1234M o n o b a c t a mNOO1234567O x y p e n a m碳青霉烯 (Carbapenem) NO1 234567C a r b a p e n e m青霉烯 (Penem) NSO1 234567P e n e m單環(huán)的 β 內(nèi)酰胺(Monobactam) 氧青霉烷(Oxypenam) 亞胺培南（泰能） 克拉維酸 氨曲南 分類：非典型結(jié)構(gòu)藥物 P259 三、青霉素及半合成青霉素 （一）青霉素 G P260 來源：霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取 天然青霉素有 7種 G、 V、 N、 K、 X、 F等 P264 其中 PG的活性最高、產(chǎn)量最高 結(jié)構(gòu)： OH HNSC O O HC H 2 C O N H1 234567N HOSHO O HHNH O2 4 5 6 1 構(gòu)型： 2S， 5R， 6R OR C H 2 C O N HH HNSC O O H酰胺側(cè)鏈 青霉素類結(jié)構(gòu)組成 P261 OR C H 2 C O N HH HNSC O O Hβ 內(nèi)酰胺環(huán) OR C H 2 C O N HH HNSC O O H四氫噻唑環(huán) 6氨基青霉烷酸 （ 6aminopenicillanic acid） OR C H 2 C O N HH HNSC O O H6氨基青霉烷酸 （ 6aminopenicillanic acid） OR C H 2 C O N HH HNSC O O H四氫噻唑環(huán) β內(nèi)酰胺環(huán) 6酰胺側(cè)鏈 命名： P260 Penicillins的 性質(zhì) ★ Penicillins類化合物母核由 β 內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力都比較大 N HOSHO O HHNH O2 4 5 6 1 ★ Benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中 β 內(nèi)酰胺環(huán) 中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛， 易受到親核性或親電性試劑的進攻， 使 β 內(nèi)酰胺環(huán)破裂 1）白色結(jié)晶、略溶于水 2） COOH，酸性：可成鹽，溶于水，肌注靜脈 PGNa易吸潮； PGK引起局部疼痛 3）穩(wěn)定性：內(nèi)酰