【正文】 領(lǐng)域的優(yōu)勢力量，增 強(qiáng)了更深層次科學(xué)問題研究和關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)的實力。經(jīng)過 5年的研究積累， CSight 團(tuán)隊在視覺信息處理、圖像獲取與處理、微電極及其與視神經(jīng)接口、生物相容性材料與修飾以及相關(guān)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)問題等方面取得了一系列重要成果。 可行性分析： 本項目是在前一個 “973”項目取得的重要研究成果和建立的技術(shù)平臺的基礎(chǔ)上，在視覺功能修復(fù)領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究，為視覺假體的 最終臨床應(yīng)用提供理論與技術(shù)保證。 2) 理論與應(yīng)用并重 。 本項目具有以下幾個 鮮明特色 ： 1) 多學(xué)科高度交叉融合。 3) 提出具有無線傳輸?shù)难蹆?nèi)全植入微攝像系統(tǒng)的研究思路，實現(xiàn)人工視覺的大范圍快速搜索、準(zhǔn)確定位目標(biāo)功能，為未來全植入視覺假體的研制提供關(guān)鍵技術(shù)。本項目的主要創(chuàng)新點： 1) 創(chuàng)新 性地建立刺入式視神經(jīng)電刺激方法進(jìn)行視覺功能修復(fù)的理論基礎(chǔ)與交叉研究平臺，有力地推動我國神經(jīng)工程領(lǐng)域研究的發(fā)展。最終篩選 35 名盲人志愿者，進(jìn)行視覺假體植入的人體試驗，并通過主客觀相結(jié)合的臨床方法評估視覺假體的有效性。在高級靈長類動物－猴的視神經(jīng)長期植入微電極陣列，訓(xùn)練猴子分別完成基于正常視覺刺激和電刺激光幻視的眼動或手指向任務(wù)，用動物行為學(xué)手段驗證視神 經(jīng)假體的有效性和功能性；同時在初級視皮層記錄單神經(jīng)元活動、局部場電位及內(nèi)源性光學(xué)信號，研究大腦對視神經(jīng)電刺激的信息處理機(jī)制和皮層可塑性。研究無機(jī)械運動液體可調(diào)焦微透鏡技術(shù)，結(jié)合低功耗 CMOS 微型圖像傳感器及 RF技術(shù)，構(gòu)建可植入眼內(nèi)的無線圖像獲取系統(tǒng)，實現(xiàn) 人工 視覺的大范圍快速搜索、準(zhǔn)確定位目標(biāo)功能。 依據(jù)視神經(jīng)纖維的生物特性，提出新型微電極陣列的性能要求，采用建模仿真方法，從力場、電磁 場、熱場等方面優(yōu)化設(shè)計其幾何結(jié)構(gòu)；應(yīng)用 BioMEMS 工藝技術(shù)，選取具有良好生物相容性的硅和聚合物，研制具有微流體通道的刺入式微電極陣列；對微電極陣列進(jìn)行體外的電化學(xué)性能測試，評價其電學(xué)性能；結(jié)合神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎癥藥物，通過在體動物實驗，驗證微電極陣列長期的在體綜合性能，依據(jù)其試驗結(jié)果進(jìn)一步改進(jìn)設(shè)計參數(shù)和微加工工藝，最終研制出適合視神經(jīng)假體臨床植入的微電極陣列。 技術(shù)途徑： 本項目在前一個 “973”項目研究的基礎(chǔ)上，針對進(jìn)一步凝練聚焦的相關(guān)基礎(chǔ)科學(xué)問題及關(guān)鍵技術(shù)，建立多種不同動物的視網(wǎng)膜變性及視神經(jīng)損傷模型。該項目的研究實施將有效地促進(jìn)我國在上述科學(xué)研究領(lǐng)域中的快速發(fā)展，進(jìn)而 建立具有國際先進(jìn)水平的神經(jīng)醫(yī)學(xué)工程創(chuàng)新研究基地、人工神經(jīng)假體綜合研發(fā)平臺 。 三、研究方案 學(xué)術(shù)思路： 本項目以修復(fù)盲人視覺功能為目標(biāo)，以視 覺假體為研究對象，在視覺功能修復(fù)的神經(jīng)信息學(xué)機(jī)理、視覺信息編碼理論、神經(jīng)接口模型、先進(jìn)制造、微電子技術(shù)、視覺神經(jīng)的損傷與修復(fù)及相關(guān)醫(yī)學(xué)問題等方面發(fā)展出原創(chuàng)性的理論及方法，應(yīng)用這些理論方法，進(jìn)行源頭創(chuàng)新，開發(fā)我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)和國際先進(jìn)水平的、使盲人產(chǎn)生有效視覺的人工視覺假體，并應(yīng)用于人體的臨床試驗。 7) 學(xué)術(shù)成果與人才培養(yǎng)： 以通訊作者在 SCI 雜志發(fā)表論文 200 篇以上 ， 在國際一流學(xué)術(shù)期刊（ IF5）發(fā)表論文 2030 篇，國內(nèi)和國際 (PCT)專利受理或授權(quán)40 項以上。通過細(xì)胞生物學(xué)檢測、動物安全性實驗，驗證視覺假體長期植入的生物相容性和安全性，并建立一套視覺假體有效性及功能性的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)。 5) 視神經(jīng)刺激微電極陣列及神經(jīng)刺激器的關(guān)鍵技術(shù)突破： 研究基于 BioMEMS技術(shù)的、 具有藥物緩釋功能的、多位點 視神經(jīng)刺入式微電極陣列及 表面仿生處理技術(shù)，以及 基于 ASIC 技術(shù)的多通道微電流神經(jīng)刺激器，研發(fā)具有良好生物相容性、長期安全性、可植入視覺假體的制造與封裝工藝，并建立相關(guān)測試平臺及產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，為研究具有自主知識產(chǎn)權(quán)的人工視覺假體實現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)突破?；谟|覺感知定位仿真光幻視的空間特性，探索觸覺與視覺認(rèn)知的對應(yīng)規(guī)律，為視覺假體植入患者的術(shù)后檢查、評估與訓(xùn)練奠定良好的實驗理論基礎(chǔ)。利用假體植入的清醒猴在電刺激狀態(tài)下的動物行為學(xué)實驗，進(jìn)一步驗證視神經(jīng)假體的有效性與功能性，并探索長時間外源性電刺激對大腦可塑性的影響。 2) 微電極陣列與視覺神經(jīng)系統(tǒng)相互 作用機(jī)制研究的突破： 通過視覺電生理、腦光學(xué)成像等多種手段，探索視覺假體誘發(fā)光幻視的拓?fù)渫渡鋵?yīng)關(guān)系、空間分辨率、視野范圍與視神經(jīng)選擇性電刺激模式之間的規(guī)律。 五年預(yù)期目標(biāo)與突破： 五年中，我們預(yù)期完成視 神經(jīng)假體所涉及的相關(guān)基礎(chǔ)理論及重大科學(xué)問題的研究，突破人工視覺假體實現(xiàn)過程中的關(guān)鍵技術(shù)難點，在理論基礎(chǔ)、技術(shù)應(yīng)用、臨床驗證等方面取得重要成果： 1) 視覺神經(jīng)損傷、修復(fù)及保護(hù)機(jī)制的突破： 從分子、細(xì)胞、組織及行為各個層次揭示視網(wǎng)膜發(fā)生變性以及植入視神經(jīng)刺激電極后視神經(jīng)的修復(fù)及保護(hù)機(jī)制，確定神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗髓鞘生長抑制因子及抗炎因子等手段對視神經(jīng)損傷修復(fù)的效果。 項目名稱： 視覺功能修復(fù)的基礎(chǔ)理論與關(guān)鍵科學(xué)問題 首席科學(xué)家： 任秋實 北京大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 教育部 項目名稱： 多模態(tài)分子影像關(guān)鍵科學(xué)問題研究 首席科學(xué)家： 田捷 中國科學(xué)院自動化研究所 起止年限： 至 依托部門： 中國科學(xué)院 二、預(yù)期目標(biāo) 本項目的總體目標(biāo)： 本研究在前一個 “973”項目所建立的、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的視覺修復(fù)方法及理論基礎(chǔ)上，進(jìn)一步凝練、聚焦科學(xué)問題及關(guān)鍵技術(shù)，基于已構(gòu)建的技術(shù)平臺， 組織神經(jīng)科學(xué)、信息科學(xué)、材料科學(xué)、先進(jìn)制造、生物醫(yī)學(xué)等學(xué)科的優(yōu)勢力量，圍繞視覺功能修復(fù)這一重大前沿科學(xué)問題，進(jìn)行系統(tǒng)深入的基礎(chǔ)研究和重點技術(shù)突破， 完成 35 例臨床人體試驗， 為視覺假體早日進(jìn)入臨床應(yīng)用，提高我國在高端醫(yī)療器械的國際競爭力奠定必要的理論與技術(shù)基礎(chǔ)。 通過本項目的 實施 ，將在我國形成一支高度互補(bǔ)、密切合作的高水平創(chuàng)新學(xué)術(shù)團(tuán)隊，并通過合作研究強(qiáng)化各個單位已有的優(yōu)勢與特色，為多個研究基地的建設(shè)和發(fā)展打下 堅實 基礎(chǔ)，使我國在神經(jīng)功能修復(fù)研究領(lǐng)域占據(jù)國際領(lǐng)先地位。通過選擇具有最佳神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物、因子及方法，結(jié)合具備微流通道的視神經(jīng)電極陣列，建立藥物緩釋進(jìn)行視神經(jīng)修復(fù)與保護(hù)的有效新方法。利用 皮層內(nèi)源信號光學(xué)成像記錄手段，探索電刺激誘發(fā)皮層活動和光刺激誘發(fā)皮層活動的內(nèi)在聯(lián)系，研究視覺系統(tǒng)對外界電刺激的信息處理及編碼機(jī)理。 3) 視覺假體的信息處理及編碼理論研究的突破： 建立仿真光幻視實驗平臺，基于心理物理學(xué)研究人工 視覺的最小信息需求，為刺激電極設(shè)計提供重要參數(shù)。 4) 視覺假體微光機(jī)電系統(tǒng)研究的突破： 研究眼內(nèi)全植入微型圖像傳感器的關(guān)鍵技術(shù)，實現(xiàn)能量與數(shù)據(jù)的無線傳輸，并具有良好的生物相容性及安全性，為視覺假體的 信息處理 編碼器提供信息輸入。 6) 視覺假體的臨床手術(shù)和臨床人體實驗的突破： 探索基于靈長類動物的視覺假體手術(shù)植入最佳方案，實現(xiàn)視覺假體在視神經(jīng)預(yù)期植入部位的精確定位和長期固定，以及最佳刺激 效果 的相關(guān)參數(shù)。 確定臨床安全性標(biāo)準(zhǔn)，制定手術(shù) 操作的基本規(guī)程，篩選符合適應(yīng)癥要求的假體植入志愿者， 完成 35 例臨床人體實驗，為視覺功能修復(fù)的臨床實踐提供必要的實驗依據(jù) 。人才培養(yǎng)：培養(yǎng)碩士、博士研究生 7090 名，博士后若干名，國家杰出青年基金獲得者、教育部 “長江學(xué)者獎勵計劃 ”教授、中科院 “百人計劃 ”等各級學(xué)術(shù)帶頭人 48 名。 圖 視覺功能修復(fù)研究項目的學(xué)術(shù)思路 在視覺功能修復(fù)的核心任務(wù)帶動下，以研制視覺假體為具體目標(biāo)，組織我國信息科學(xué)（信息處理與編碼、微光學(xué)）、材料科學(xué)（生物材料制備與加工、生物相容性驗證）、微電子學(xué)（集成電 路、封裝與測試、 BioMEMS）、生物學(xué)（神經(jīng)電生理、神經(jīng)信息學(xué)、認(rèn)知心理學(xué)）、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（免疫學(xué)、病理學(xué)）和臨床醫(yī)學(xué)（眼科學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)）等優(yōu)勢力量，開展多學(xué)科交叉研究（見圖 1），在高端智能化人工器官的研究上擬取得重要理論和關(guān)鍵科學(xué)問題上的突破。本項目在BioMEMS、低功耗數(shù)?；旌洗笠?guī)模集成電路、生物相容性材料等方面的關(guān)鍵技術(shù)突破，將為其它植入式智能醫(yī)療器械、人造器官 、動物機(jī)器人、仿生系統(tǒng)的研究提供科學(xué)基礎(chǔ)與創(chuàng)新思路。通過現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)、神經(jīng)電生理技術(shù)、組織化學(xué)與免疫組化方法、光學(xué)顯微鏡與電子顯微鏡技術(shù)，以及視覺行為學(xué)檢測方法，研究納米材料、神經(jīng)營養(yǎng)因子、新型 Nogo受體抑制劑及抗炎因子等對不同動物模型視神經(jīng)損傷的修復(fù)及保護(hù)作用。在前期研制的可植入多通道微電流刺激器基礎(chǔ)上，采用多工作電壓模式、刺激電路分時復(fù)用、子模塊功耗優(yōu)化等設(shè)計思路，進(jìn)一步完善神經(jīng)刺激集成芯片的低功耗設(shè)計， 實現(xiàn)高效率能量傳輸和數(shù)據(jù)傳輸。根據(jù)視神經(jīng)電刺激位點與視野的拓?fù)渫渡潢P(guān)系研究視神經(jīng)假體的信息處理、編碼算法，應(yīng)用心理物理學(xué)方法、視覺注意機(jī)制等研究人工視覺的最小信息需求，最終實現(xiàn)從視覺信息到神經(jīng)電極接口的信號轉(zhuǎn)換。利用構(gòu)建的靈長類動物模型，確定視神經(jīng)假體植入與固定的最佳方法，評估視覺假體植入后的生物相容性、安全性及功能性。 創(chuàng)新點與特色： 本研究注重視覺功能修復(fù)的源頭創(chuàng)新實踐，旨在為開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)和國際先進(jìn)水平的視覺假體提供必要的研究基礎(chǔ)。 2) 提出采用靈長類動物模型探索 視覺系統(tǒng)對視神經(jīng)假體電刺激的信息處理及響應(yīng)機(jī)制，以及大腦對視覺假體電刺激的適應(yīng)及可塑性機(jī)制，為神經(jīng)功能修復(fù)研究奠定重要的理論基礎(chǔ) 。 4) 基于 BioMEMS 技術(shù)研制具有藥物緩釋功能的多位點神經(jīng)電極陣列，實現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗炎癥藥物與微電極的 集成，開發(fā)多功能、植入式神經(jīng)修復(fù)微系統(tǒng)。 緊扣國家重大需求，圍繞視覺功能修復(fù)的基礎(chǔ)理論和視覺假體的關(guān)鍵技術(shù)，整合信息科學(xué)、材料科學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等各學(xué)科，展開多學(xué)科交叉、綜合研究。本項目不但要在多學(xué)科交叉的基礎(chǔ)上取得重大理論突破，還要緊密圍繞視覺假體的臨床應(yīng)用，開展關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)和醫(yī)學(xué)臨床試驗 。前一個 “973”項目在科技部中期評估中獲得優(yōu)秀，并獲得追加研究經(jīng)費 400萬元。截至 20xx年 12 月，研究團(tuán)隊在《 IOVS》、《 Artificial Organs》、《 Information Science》、《 Journal of Cell Science》、《 Glia》、《 Molecular Pharmaceutics》、《 Biomaterials》、《 Analytical Biochemistry》、《 J. Phys. Chem. B》、《 Polymer》、《 Nanotechnology》、《 J. MEMS》、《 Sensors and Actuators A: Physical》、《 Brain Research》、《 Vision Research》、《 Optics Express》、《 Optics Letters》、《 JOSA》、《 IEEE BME》、《 IEEE EMB》等專業(yè)領(lǐng)域國際重要期刊上共發(fā)表與項目相關(guān)的 SCI收錄論文 200 余篇，申請國內(nèi)發(fā)明專利 80 多項，已獲授權(quán) 22 項，申請國際專利4 項，受邀參與撰寫國際學(xué)術(shù)專著 2 部（《 Artificial Sight》， Springer， 20xx；《 Implantable Neural Prostheses》， Springer， 20xx），舉辦 國際學(xué)術(shù)會議 10 余次，建立了良好的國際合作關(guān)系，為本項目實施提供了豐富的研究經(jīng)驗與知識儲備。本項目依托 2 個重點學(xué)科（ “生物醫(yī)學(xué)工程 ”、 “眼科學(xué) ”）， 4 個國家重點實驗室（ “腦與認(rèn)知科學(xué) ”、 “微米 /納米加工技術(shù) ”、 “傳感技術(shù) ”、 “信息功能材料 ”）， 1個國家工程中心（ “生物芯片 ”），2 個上海市重點實驗室（ “現(xiàn)代光學(xué)系統(tǒng) ”、 “眼底病 ”）和 1 個國家 985工程重點建設(shè)創(chuàng)新技術(shù)平臺（ “上海交通大學(xué)神經(jīng)醫(yī)學(xué)工程創(chuàng)新平臺 ”），具備先進(jìn)的研究實驗室和醫(yī)院基地。這些優(yōu)勢條件為本項目的順利實施奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)與人才保證。項目學(xué)術(shù)研究骨干的年齡、結(jié)構(gòu)和配置等合理，大部分是積極進(jìn)取的中青年研究工作者，是我國在本領(lǐng)域中的中堅力量。 四、年度計劃 年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 觀察正常動物（ gerbil， 沙鼠）視覺系統(tǒng)在形態(tài)、生理、視覺功能、血流、 Nogo 受 體及炎癥因子表達(dá)等方面的基本參數(shù)；通過手術(shù)或插入微電極陣列損傷視神經(jīng)，建立視神經(jīng)損傷動物模型，觀察和分析所有與正常動物對應(yīng)的參數(shù)。 優(yōu)化的光幻視模型假體視覺研究平臺的搭建；基于心理物理學(xué)方法評估光幻視的空間特性（位置、大小和形狀等），研究其與電刺激參數(shù)之間的聯(lián)系；基于 DSP 平臺設(shè)計圖像處理系統(tǒng)；基于仿真假體視覺研究完成日常生活中最基本行為所需要的最小視覺信息及相應(yīng)的最為合理的圖像處理策略。 建立完善麻醉貓和清醒猴的電生理實驗平臺，實現(xiàn)麻醉貓的視神經(jīng)電生理記錄；通過電生理手段實現(xiàn)視神經(jīng)植入電極視野拓?fù)湮恢玫亩ㄎ?；通過光學(xué)成像獲取貓視皮層的功能柱信息；訓(xùn)練 2~3 只猴子完成簡單的注視任務(wù)與指 向任務(wù)；建立合理的視神經(jīng)纖維模型以及視神經(jīng)刺激電極有限元模型，并完成兩類模型的對接。 確定課題方案，完成微光機(jī)電成像系統(tǒng)設(shè)計及視覺信息處理單元系統(tǒng)設(shè)計。 針對視覺假體系統(tǒng)對視神經(jīng)實施多 位點、選擇性刺